Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ampicylina

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania ampicyliny

Ampicylina jako substancja czynna została szeroko przebadana pod kątem bezpieczeństwa przedklinicznego, zarówno w postaci samodzielnej, jak i w połączeniu z sulbaktamem. Dostępne dane obejmują badania toksyczności ostrej, długoterminowej, mutagenności, rakotwórczości oraz wpływu na reprodukcję, które dostarczają cennych informacji o profilu bezpieczeństwa tej substancji.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały, że ampicylina, zarówno w monoterapii jak i w skojarzeniu z sulbaktamem, charakteryzuje się niskim potencjałem toksyczności. Dane dotyczące sultamycyliny, będącej doustnym prolekiem uwalniającym ampicylinę i sulbaktam po hydrolizie in vivo, wskazują na wartość LD₅₀ u gryzoni wynoszącą 7 g/kg po podaniu doustnym. W przypadku samego sulbaktamu, wartość LD₅₀ u myszy po podaniu doustnym wynosiła >10 g/kg, natomiast po podaniu dożylnym około 3,6 g/kg. Odpowiednie wartości dla szczurów wynosiły odpowiednio >4 g/kg oraz 3,4 g/kg po podaniu dożylnym.^{10 g/kg u myszy po leczeniu per os, podczas gdy wartość ta wynosiła około 3,6 g/kg po podaniu dożylnym. Odpowiadające im wartości u szczurów wynosiły odpowiednio >4 g/kg i 3,4 g/kg.”>2 10 g/kg u myszy po podaniu per os, podczas gdy wartość ta wynosiła około 3,6 g/kg po podaniu dożylnym. Odpowiednie wartości u szczurów wynosiły odpowiednio > 4 g/kg i 3,4 g/kg.”>3}

Toksyczność przewlekła

Toksyczność długoterminową oceniano poprzez wielokrotne podawanie sultamycyliny, sulbaktamu lub kombinacji sulbaktam-ampicylina przez okres do 6 miesięcy u szczurów i psów. W badaniach tych zaobserwowano wpływ na funkcje wątroby. Odnotowano podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT, LDH, ALP), a także zależne od dawki i czasu magazynowanie glikogenu w wątrobie, które okazało się odwracalne po odstawieniu leku. Należy podkreślić, że akumulacja glikogenu nie została powiązana z żadną znaną chorobą spichrzeniową glikogenu.^{4 5}

Istotne jest, że w tych badaniach sulbaktam nie powodował istotnych zmian w metabolizmie glukozy. Również u pacjentów z cukrzycą leczonych połączeniem sulbaktamu z ampicyliną przez ponad 2 tygodnie nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na dostępność glukozy. Należy zauważyć, że nie przewiduje się magazynowania glikogenu u ludzi po leczeniu sultamycyliną w dawkach terapeutycznych ze względu na osiągane stężenia w osoczu.^{6 7 8}

Poza oczekiwanymi, typowymi reakcjami związanymi z antybiotykoterapią, takimi jak łagodna biegunka czy wymioty, nie zaobserwowano innych istotnych oznak toksyczności.^{9 10}

Genotoksyczność i rakotwórczość

W przypadku ampicyliny, dostępne dane wskazują na brak długoterminowych badań na zwierzętach oceniających potencjał rakotwórczy tej substancji. Nie przeprowadzono także kompleksowych badań dotyczących właściwości mutagennych, choć w wielu przeprowadzonych badaniach ani sulbaktam, ani ampicylina nie wykazały znaczących działań mutagennych.^{11 12 13 14}

W odniesieniu do produktu Ampicillin Adamed, w charakterystyce produktu leczniczego odnotowano brak danych przedklinicznych istotnych dla oceny bezpieczeństwa poza informacjami już zawartymi w ChPL.¹⁵

Wpływ na reprodukcję

W badaniach dotyczących reprodukcji przeprowadzonych na myszach i szczurach, sultamycylina (doustny prolek, który uwalnia ampicylinę i sulbaktam po hydrolizie in vivo) była stosowana w dawkach większych niż dawki stosowane u ludzi. Badania te nie wykazały oznak zmniejszenia płodności ani uszkodzenia płodu.^{16 17 18}

Toksykologiczne dane porównawcze

^{10 g/kg u myszy po leczeniu per os, podczas gdy wartość ta wynosiła około 3,6 g/kg po podaniu dożylnym. Odpowiadające im wartości u szczurów wynosiły odpowiednio >4 g/kg i 3,4 g/kg. […] Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceny rakotwórczości. W wielu badaniach ani sulbaktam, ani ampicylina nie wykazały znaczących działań mutagennych.”>19}

Wpływ na metabolizm glukozy

Szczególnie istotnym aspektem badań przedklinicznych są dane dotyczące wpływu na metabolizm glukozy. Badania wykazały, że sulbaktam nie powodował istotnych zmian w metabolizmie glukozy. Co więcej, u pacjentów z cukrzycą leczonych kombinacją sulbaktamu z ampicyliną przez okres dłuższy niż 2 tygodnie nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na dostępność glukozy. Przemijająca glikogenoza obserwowana u zwierząt laboratoryjnych była zależna od dawki i czasu stosowania, w związku z czym nie przewiduje się jej wystąpienia podczas stosowania dawek terapeutycznych u ludzi, odpowiadających stężeniom w osoczu osiąganym podczas relatywnie krótkich okresów leczenia skojarzonego ampicyliną i sulbaktamem.^{20 21 22}