Właściwości farmakokinetyczne
Zypsila 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne zyprazydonu

Zyprazydon, występujący w preparacie Zypsila w postaci zyprazydonu wodorosiarczanu, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis procesów, jakim podlega substancja czynna w organizmie pacjenta.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu wielokrotnych dawek zyprazydonu podczas posiłku, maksymalne stężenie leku we krwi (Cmax) obserwuje się po 6-8 godzinach od przyjęcia preparatu. Biodostępność bezwzględna zyprazydonu po posiłku dla dawki 20 mg wynosi 60%. Co istotne, badania farmakokinetyczne wykazały znaczący wpływ pokarmu na wchłanianie leku – w obecności pokarmu biodostępność zyprazydonu może zwiększać się nawet o 100%. Z tego powodu zaleca się przyjmowanie preparatu Zypsila podczas posiłku, co zapewnia optymalną absorpcję substancji czynnej.²

Dystrybucja

Zyprazydon charakteryzuje się objętością dystrybucji na poziomie około 1,1 l/kg, co wskazuje na rozległe przenikanie do tkanek organizmu. Substancja czynna wykazuje bardzo wysoki stopień wiązania z białkami osocza – ponad 99%, co ma istotne znaczenie dla jego profilu działania i interakcji z innymi lekami.³

Metabolizm

Zyprazydon podlega intensywnym przemianom metabolicznym po podaniu doustnym, przy czym jedynie niewielka jego ilość wydalana jest w postaci niezmienionej z moczem (<1%) i kałem (<4%). Metabolizm substancji czynnej przebiega trzema głównymi szlakami metabolicznymi, prowadząc do powstania czterech głównych metabolitów:⁴

• Sulfotlenek benzoizotiazolopiperazyny (BITP) – powstaje w procesie utleniania
• Sulfon BITP – powstaje w wyniku dalszego utleniania sulfotlenku BITP
• Sulfotlenek zyprazydonu – produkt utleniania podstawowej cząsteczki
• S-metylodihydrozyprazydon – główny metabolit powstający na drodze redukcji i metylacji

Niezmieniony zyprazydon stanowi około 44% wszystkich substancji pochodzących z leku obecnych w surowicy. Metabolizm przebiega głównie dwoma szlakami:⁵

1. Redukcja i metylacja z utworzeniem S-metylodihydrozyprazydonu – odpowiada za około 2/3 metabolizmu
2. Utlenianie – stanowi około 1/3 procesu metabolicznego

Badania in vitro z wykorzystaniem frakcji subkomórkowych ludzkiej wątroby wykazały, że S-metylodihydrozyprazydon powstaje w dwustopniowym procesie. Pierwszy etap obejmuje głównie chemiczną redukcję za pośrednictwem glutationu oraz redukcję enzymatyczną katalizowaną przez oksydazę aldehydową. Drugi etap to metylacja przy udziale metylotransferazy tiolowej.⁶

Utleniający szlak metaboliczny jest głównie katalizowany przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450, z możliwym niewielkim udziałem izoenzymu CYP1A2. Istotne jest, że zarówno zyprazydon, jak i jego metabolity – S-metylodihydrozyprazydon oraz sulfotlenek zyprazydonu – wykazują w badaniach in vitro wspólne właściwości, które mogą potencjalnie wpływać na wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG.⁷

Eliminacja

Średni okres półtrwania (t½) zyprazydonu po podaniu doustnym wynosi 6,6 godziny. Stan stacjonarny osiągany jest stosunkowo szybko – po 1-3 dniach stosowania leku. Średni klirens zyprazydonu podanego dożylnie wynosi 5 ml/min/kg.⁸

Zyprazydon jest eliminowany z organizmu dwoma głównymi drogami:⁹

• Około 20% podanej dawki jest wydalane z moczem
• Około 66% podanej dawki jest wydalane z kałem

Metabolity zyprazydonu podlegają specyficznym szlakom eliminacji. S-metylodihydrozyprazydon wydalany jest głównie z kałem poprzez wydalanie żółciowe, z niewielkim udziałem metabolizmu katalizowanego przez enzym CYP3A4. Natomiast sulfotlenek zyprazydonu eliminowany jest przez nerki oraz poprzez wtórny metabolizm z udziałem enzymu CYP3A4.¹⁰

W zakresie dawek terapeutycznych od 40 do 80 mg podawanych dwa razy na dobę z pokarmem, zyprazydon wykazuje kinetykę liniową, co oznacza, że wzrost stężenia w osoczu jest proporcjonalny do zwiększenia dawki.¹¹

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach pacjentów

Właściwości farmakokinetyczne zyprazydonu zostały zbadane w różnych populacjach pacjentów, co pozwoliło na określenie potencjalnych różnic w metabolizmie i eliminacji leku.¹²

Palenie tytoniu, wiek i płeć

Farmakokinetyczne badania przesiewowe nie wykazały klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce zyprazydonu między:¹³

• Pacjentami palącymi a niepalącymi
• Pacjentami w różnym wieku
• Pacjentami różnej płci

Populacja pediatryczna

Badania wykazały, że właściwości farmakokinetyczne zyprazydonu u pacjentów pediatrycznych w wieku od 10 do 17 lat, po uwzględnieniu różnic w masie ciała, były podobne do tych obserwowanych u dorosłych.¹⁴

Niewydolność nerek

Ponieważ udział klirensu nerkowego w całkowitym procesie eliminacji zyprazydonu jest stosunkowo niewielki, nie zaobserwowano progresywnego wzrostu ekspozycji na zyprazydon u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek. Ekspozycja na lek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek (klirens kreatyniny >70 ml/min) kształtowała się następująco:^{70 ml/min) po doustnym podawaniu 20 mg BID przez siedem dni.”>15}

Dane te uzyskano po doustnym podawaniu zyprazydonu w dawce 20 mg dwa razy na dobę przez siedem dni. Należy podkreślić, że nie określono, czy ilość metabolitów w surowicy u pacjentów z niewydolnością nerek jest zwiększona.¹⁶

Niewydolność wątroby

U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby (stopień A lub B według klasyfikacji Child-Pugh), spowodowaną marskością, zaobserwowano znaczące zmiany w farmakokinetyce zyprazydonu:¹⁷

• Stężenia zyprazydonu w surowicy po podaniu doustnym były o 30% większe niż u pacjentów bez niewydolności wątroby
• Okresy półtrwania były dłuższe o około 2 godziny w porównaniu do osób z prawidłową funkcją wątroby

Należy zaznaczyć, że wpływ niewydolności wątroby na stężenia metabolitów zyprazydonu w surowicy nie został określony w badaniach klinicznych.¹⁸