Właściwości farmakodynamiczne leku Zypsila

Zyprazydon, substancja czynna leku Zypsila, jest lekiem przeciwpsychotycznym należącym do grupy farmakoterapeutycznej pochodnych indolu, o kodzie ATC: N05AE04. Produkt leczniczy Zypsila dostępny jest w formie kapsułek twardych w dawkach 20 mg, 40 mg, 60 mg i 80 mg, zawierających zyprazydon w postaci zyprazydonu wodorosiarczanu.¹

Mechanizm działania na poziomie receptorowym

Mechanizm działania zyprazydonu charakteryzuje się złożonym oddziaływaniem na liczne układy receptorowe w ośrodkowym układzie nerwowym. Zyprazydon wykazuje duże powinowactwo do receptorów dopaminergicznych typu 2 (D2) oraz wyraźnie większe powinowactwo do receptorów serotoninergicznych typu 2A (5HT2A). W badaniach z wykorzystaniem tomografii pozytronowej emisyjnej (PET) wykazano, że 12 godzin po podaniu pojedynczej dawki 40 mg, blokada receptorów serotoninergicznych typu 2A przekracza 80%, natomiast blokada receptorów dopaminergicznych typu 2 (D2) jest większa niż 50%.²

Zyprazydon oddziałuje również na inne receptory serotoninergiczne, w tym:

• Receptory 5HT2C – z wysokim powinowactwem
• Receptory 5HT1D – z wysokim powinowactwem
• Receptory 5HT1A – z wysokim powinowactwem

Powinowactwo do tych receptorów serotoninergicznych jest równe lub większe od powinowactwa do receptora dopaminergicznego D2. Ponadto zyprazydon charakteryzuje się umiarkowanym powinowactwem do:

• Neuronalnych transporterów serotoniny
• Neuronalnych transporterów norepinefryny
• Receptorów histaminowych typu H(1)
• Receptorów adrenergicznych typu alfa(1)

Istotne jest, że zyprazydon nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych typu M(1), co odróżnia go od innych leków przeciwpsychotycznych i może mieć korzystny wpływ na profil działań niepożądanych.³

Mechanizm działania przeciwpsychotycznego

Działanie przeciwpsychotyczne zyprazydonu wynika z jego właściwości antagonistycznych zarówno wobec receptorów serotoninergicznych 5HT2A, jak i dopaminergicznych D2. Uważa się, że to właśnie skojarzone działanie antagonistyczne na oba te typy receptorów jest kluczowe dla efektu terapeutycznego. Dodatkowo zyprazydon jest silnym antagonistą receptorów 5HT2C, 5HT1D oraz 5HT1A, a także czynnikiem hamującym wychwyt zwrotny serotoniny i norepinefryny w synapsach, co może wpływać na jego profil kliniczny.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w leczeniu schizofrenii u dorosłych

Efektywność terapeutyczna zyprazydonu w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w długoterminowym, 52-tygodniowym badaniu klinicznym. Zyprazydon skutecznie utrzymywał kliniczną poprawę podczas terapii kontynuowanej u pacjentów, którzy zareagowali na leczenie wstępne. Co istotne, nie zaobserwowano wyraźnych dowodów na istnienie zależności dawka-reakcja wśród grup leczonych zyprazydonem.⁵

Zyprazydon wykazał skuteczność w leczeniu zarówno pozytywnych, jak i negatywnych objawów schizofrenii, co potwierdzono w badaniu klinicznym obejmującym pacjentów z obiema grupami symptomów.⁶

Profil metaboliczny i wpływ na masę ciała

Jednym z istotnych aspektów bezpieczeństwa stosowania leków przeciwpsychotycznych jest ich wpływ na parametry metaboliczne, w tym na masę ciała. W krótkoterminowych (4-6 tygodni) badaniach leczenia schizofrenii przypadki przybierania na wadze, zgłaszane jako zdarzenia niepożądane, były rzadkie i występowały z taką samą częstością w grupie pacjentów leczonych zyprazydonem i w grupie placebo (0,4%).⁷

W dłuższej perspektywie, w trwającym rok badaniu kontrolowanym placebo, zaobserwowano średnią utratę wagi o 1-3 kg w grupie pacjentów leczonych zyprazydonem, w porównaniu do średniej utraty wagi o 3 kg w grupie pacjentów otrzymujących placebo.⁸

W porównawczym, podwójnie ślepym badaniu leczenia schizofrenii, analizowano kluczowe parametry metaboliczne, takie jak:

• Masa ciała
• Stężenie insuliny
• Stężenie całkowitego cholesterolu
• Stężenie trójglicerydów
• Wskaźnik odporności na insulinę (IR)

U pacjentów przyjmujących zyprazydon nie zaobserwowano istotnych klinicznie zmian w żadnym z powyższych parametrów metabolicznych w stosunku do wartości wyjściowych, co potwierdza korzystny profil metaboliczny leku.⁹

Bezpieczeństwo kardiologiczne

Przeprowadzono duże badanie bezpieczeństwa po wprowadzeniu leku do obrotu, którego celem było określenie, czy wpływ zyprazydonu na odstęp QTc wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zgonu u pacjentów ze schizofrenią. W randomizowanym badaniu porejestracyjnym wzięło udział 18 239 pacjentów, a okres obserwacji po leczeniu wynosił 1 rok. Porównywano wpływ zyprazydonu i olanzapiny na śmiertelność z przyczyn innych niż samobójstwo (pierwszorzędowy punkt końcowy). Badanie to, przeprowadzone w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej, nie wykazało istotnych różnic w śmiertelności między grupami pacjentów.¹⁰

Analiza drugorzędowych punktów końcowych, obejmujących śmiertelność całkowitą, śmiertelność z powodu samobójstwa i nagły zgon, również nie wykazała istotnych różnic między grupami. Należy jednak odnotować, że w grupie leczonej zyprazydonem liczba przypadków śmiertelnych z przyczyn sercowo-naczyniowych była nieznacząco większa. Ponadto, w grupie otrzymującej zyprazydon zanotowano statystycznie istotną większą liczbę hospitalizacji ogółem, co wynikało głównie z różnic w liczbie hospitalizacji psychiatrycznych.¹¹

Skuteczność w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej u dorosłych

Skuteczność zyprazydonu w leczeniu manii u dorosłych pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową została potwierdzona w trzech kontrolowanych badaniach klinicznych:

• Dwa 3-tygodniowe badania kontrolowane placebo, podwójnie zaślepione
• Jedno 12-tygodniowe badanie podwójnie zaślepione, porównujące zyprazydon z haloperydolem i placebo

W badaniach tych wzięło udział około 850 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla zaburzenia dwubiegunowego typu I z ostrymi epizodami manii lub mieszanymi, z cechami psychotycznymi lub bez nich. Wyjściowa częstość występowania cech psychotycznych w poszczególnych badaniach wynosiła odpowiednio 49,7%, 34,7% i 34,9%.¹²

Do oceny skuteczności stosowano następujące narzędzia:

• Skala Manii (MRS) – główne narzędzie oceny
• Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) – druga główna skala lub podstawowa skala dodatkowa

W 3-tygodniowych badaniach leczenie zyprazydonem (40-80 mg dwa razy na dobę, średnia dawka dobowa 120 mg) skutkowało statystycznie istotnie większą poprawą zarówno w wynikach MRS, jak i CGI-S pod koniec terapii, w porównaniu do placebo.¹³

W dłuższym, 12-tygodniowym badaniu, leczenie haloperydolem (średnia dobowa dawka 16 mg) powodowało znacząco większe redukcje wyniku MRS w porównaniu z zyprazydonem (średnia dobowa dawka 121 mg). Jednakże, co istotne, zyprazydon wykazał porównywalną do haloperydolu efektywność pod względem odsetka pacjentów, u których reakcja na leczenie utrzymywała się od 3 do 12 tygodni.¹⁴

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono długoterminowych badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów, które oceniałyby skuteczność zyprazydonu w zapobieganiu nawrotom objawów maniakalnych/depresyjnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej.¹⁵

Skuteczność w leczeniu chorób psychicznych u dzieci i młodzieży

Choroba afektywna dwubiegunowa u dzieci i młodzieży

Skuteczność zyprazydonu w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej typu I u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) oceniono w ramach 4-tygodniowego badania klinicznego, kontrolowanego placebo. W badaniu wzięło udział 237 pacjentów hospitalizowanych i ambulatoryjnych, którzy spełniali kryteria DSM-IV dla epizodu manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej typu I, z cechami psychotycznymi lub bez, oraz wyjściowym wynikiem Y-MRS ≥17.¹⁶

W badaniu zastosowano elastyczny schemat dawkowania:

• Dla pacjentów o masie ciała ≥45 kg: 80-160 mg/dobę (40-80 mg dwa razy na dobę)
• Dla pacjentów o masie ciała <45 kg: 40-80 mg/dobę (20-40 mg dwa razy na dobę)

Metodologia podawania leku obejmowała rozpoczęcie terapii od pojedynczej dawki dobowej 20 mg w pierwszym dniu, a następnie stopniowe zwiększanie dawki w ciągu 1-2 tygodni do dwóch dawek podzielonych na dobę, aż do osiągnięcia docelowego zakresu dawkowania. Dopuszczano nierówne rozłożenie dawek, przy czym dawka poranna mogła być o 20-40 mg mniejsza niż dawka wieczorna.¹⁷

Wyniki badania wykazały wyższą skuteczność zyprazydonu nad placebo pod względem zmiany w ogólnej punktacji skali Y-MRS po 4 tygodniach terapii w stosunku do wartości wyjściowej. W tym badaniu klinicznym średnia wysokość stosowanej dawki dobowej wynosiła 119 mg u pacjentów o masie ciała ≥45 kg oraz 69 mg u pacjentów o masie ciała <45 kg.¹⁸

Bezpieczeństwo stosowania zyprazydonu oceniono na grupie 237 pacjentów pediatrycznych (w wieku 10-17 lat) uczestniczących w badaniach klinicznych z różnymi schematami dawkowania w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Spośród nich 31 pacjentów pediatrycznych z chorobą afektywną dwubiegunową przyjmowało zyprazydon w postaci doustnej przez co najmniej 180 dni.¹⁹

W 4-tygodniowym badaniu klinicznym u dzieci i młodzieży (10-17 lat) nie wykazano istotnych różnic między zyprazydonem a placebo pod względem średniej zmiany w stosunku do wartości wyjściowych parametrów metabolicznych, takich jak:

• Masa ciała
• Stężenie glukozy we krwi na czczo
• Stężenie cholesterolu całkowitego
• Stężenie cholesterolu LDL
• Stężenie trójglicerydów

Powyższe dane wskazują na korzystny profil metaboliczny zyprazydonu w populacji pediatrycznej.²⁰

Dodatkowo, skuteczność zyprazydonu w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I oceniano w badaniu porejestracyjnym u pacjentów pediatrycznych (n=171 [populacja bezpieczeństwa]; n=168 [populacja ITT]), którzy spełniali kryteria DSM-5 dla zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I (maniakalnego lub mieszanego) na początku badania. W tym 4-tygodniowym badaniu porównywano doustny zyprazydon w elastycznej dawce (80-160 mg/dobę dla pacjentów o masie ciała ≥45 kg; 40-80 mg/dobę dla pacjentów o masie ciała <45 kg) z placebo.²¹

Badanie wykazało, że zyprazydon był skuteczniejszy od placebo pod względem zmiany od wartości wyjściowej do 4. tygodnia w całkowitym wyniku Y-MRS. Podobnie jak w poprzednim badaniu, nie zaobserwowano istotnych różnic między pacjentami otrzymującymi zyprazydon i placebo w zakresie średniej zmiany parametrów metabolicznych.²²

Istotnym ograniczeniem jest brak długoterminowych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą, dotyczących skuteczności i tolerancji zyprazydonu u dzieci i młodzieży, a także brak długoterminowych badań dotyczących efektywności leku w zapobieganiu nawrotom objawów maniakalnych i depresyjnych w tej grupie wiekowej.²³

Schizofrenia u dzieci i młodzieży

Program badań klinicznych schizofrenii u dzieci i młodzieży obejmował krótkoterminowe (6-tygodniowe) badanie kontrolowane placebo, po którym następowało 26-tygodniowe badanie typu open-label (prowadzone metodą otwartej próby), będące jego przedłużeniem. Badanie miało dostarczyć informacji o skuteczności, bezpieczeństwie i tolerancji doustnego zyprazydonu (40-80 mg dwa razy na dobę z posiłkami) podczas długotrwałego stosowania u młodzieży w wieku 13-17 lat ze schizofrenią.²⁴

Należy zaznaczyć, że badanie to zostało zakończone przedwcześnie z powodu braku skuteczności terapeutycznej, co jest istotną informacją kliniczną w kontekście stosowania zyprazydonu w tej grupie wiekowej.²⁵