Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Zomikos

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa kwasu zoledronowego, substancji czynnej produktu leczniczego Zomikos, obejmowały ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na reprodukcję oraz potencjału mutagennego i rakotwórczego. Zebrane dane pozwalają na dokładną charakterystykę profilu bezpieczeństwa tego bisfosfonianowego leku stosowanego w leczeniu stanów związanych z patologiczną resorpcją tkanki kostnej.¹

Toksyczność ostra

W badaniach przedklinicznych określono największą pojedynczą dawkę kwasu zoledronowego podawaną dożylnie, która nie powodowała śmierci zwierząt laboratoryjnych. Dla myszy wartość ta wynosiła 10 mg/kg masy ciała, natomiast dla szczurów była znacznie niższa i osiągała poziom 0,6 mg/kg masy ciała. Wyniki te wskazują na zróżnicowaną wrażliwość gatunkową na ostrą toksyczność kwasu zoledronowego.²

Toksyczność długo- i krótkookresowa po podaniu wielokrotnym

W badaniach nad toksycznością krótko- i długoterminową kwasu zoledronowego zastosowano różne schematy dawkowania i drogi podania u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych:

• Podawanie podskórne szczurom w dawce 0,02 mg/kg masy ciała na dobę przez okres 4 tygodni było dobrze tolerowane
• Podawanie dożylne psom w dawce 0,02 mg/kg masy ciała na dobę przez okres 4 tygodni również nie wykazało istotnych objawów toksyczności
• Długotrwałe (do 52 tygodni) podskórne podawanie kwasu zoledronowego szczurom w dawce 0,001 mg/kg masy ciała na dobę było dobrze tolerowane
• Długotrwałe (do 52 tygodni) dożylne podawanie psom w dawce 0,005 mg/kg masy ciała co 2-3 dni również było dobrze tolerowane³

Charakterystycznym efektem obserwowanym podczas badań toksyczności po wielokrotnym podaniu było zwiększenie pierwotnej warstwy gąbczastej przynasad kości długich u zwierząt znajdujących się w okresie wzrostu. Zjawisko to zaobserwowano przy niemal wszystkich badanych dawkach kwasu zoledronowego i jest ono związane z farmakologicznym mechanizmem działania związku, polegającym na hamowaniu procesu resorpcji tkanki kostnej.⁴

W długoterminowych badaniach z wielokrotnym podawaniem pozajelitowym kwasu zoledronowego u zwierząt stwierdzono, że margines bezpieczeństwa w odniesieniu do wpływu na funkcję nerek był wąski. Jednakże skumulowane wyniki badań największych dawek nie powodujących działań niepożądanych (NOAEL – No Adverse Event Level) nie wskazywały na działanie nefrotoksyczne przy dawkach:

• 1,6 mg/kg masy ciała w przypadku podania jednorazowego
• 0,06-0,6 mg/kg masy ciała na dobę w przypadku podawania wielokrotnego przez okres do jednego miesiąca

Powyższe wartości są równe lub przekraczają największą proponowaną dawkę terapeutyczną u ludzi. W badaniach długoterminowych z zastosowaniem dawek z przedziału największej proponowanej dawki terapeutycznej dla ludzi zaobserwowano toksyczne działanie kwasu zoledronowego na inne narządy, w tym na:

• przewód pokarmowy
• wątrobę
• śledzionę
• płuca
• miejsce dożylnego podania leku⁵

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Przedkliniczne badania dotyczące wpływu kwasu zoledronowego na reprodukcję wykazały działanie teratogenne związku po podskórnym podaniu szczurom w dawkach przekraczających 0,2 mg/kg masy ciała. W przypadku królików nie zaobserwowano działania teratogennego ani toksycznego wpływu na płód, jednak stwierdzono toksyczne działanie kwasu zoledronowego u matek. Ponadto, u szczurów, nawet przy zastosowaniu najniższej badanej dawki (0,01 mg/kg masy ciała) obserwowano dystocję, czyli zaburzenia porodu. ^{0,2 mg/kg, wykazywał działanie teratogenne. Chociaż nie obserwowano działania teratogennego lub toksycznego na płód u królików, jednak stwierdzano toksyczne działanie u matek. U szczurów, po podaniu najniższej badanej dawki (0,01 mg/kg mc.) obserwowano dystocję.”>6}

Mutagenność i rakotwórczość

Przeprowadzone testy oceniające potencjalne działanie mutagenne i rakotwórcze kwasu zoledronowego nie wykazały takich właściwości. W standardowych badaniach genotoksyczności i kancerogenezy nie stwierdzono, aby kwas zoledronowy wykazywał działanie mutagenne lub rakotwórcze, co stanowi istotną informację w kontekście długoterminowego bezpieczeństwa stosowania tego leku.⁷