Właściwości farmakokinetyczne
Zomikos 4 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne kwasu zoledronowego

Przedstawione poniżej dane farmakokinetyczne pochodzą z badań kwasu zoledronowego prowadzonych u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości. Preparat Zomikos 4 mg/5 ml (koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny, który został szczegółowo zbadany i opisany w następujących sekcjach.

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

Badania farmakokinetyczne przeprowadzono u 64 pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości, którym podawano kwas zoledronowy w dawkach 2, 4, 8 i 16 mg w formie pojedynczej lub wielokrotnej infuzji trwającej 5 lub 15 minut. Parametry farmakokinetyczne okazały się niezależne od zastosowanej dawki leku.¹

Profil stężenia w osoczu

Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego obserwuje się gwałtowny wzrost stężenia leku w osoczu, z maksymalnym stężeniem występującym pod koniec infuzji. Następnie stężenie szybko się zmniejsza, osiągając poziom poniżej 10% wartości maksymalnej po 4 godzinach i poniżej 1% wartości maksymalnej po 24 godzinach. W kolejnym okresie, trwającym aż do drugiej infuzji kwasu zoledronowego w 28. dniu, utrzymują się bardzo niskie stężenia leku, nieprzekraczające 0,1% wartości maksymalnej.<sup data-drug="Zomikos" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego, jego stężenie w osoczu gwałtownie zwiększa się, osiągając stężenie maksymalne pod koniec infuzji. Następnie obserwuje się szybkie zmniejszenie stężenia leku do < 10% wartości maksymalnej po 4 godzinach i 2

Eliminacja i okresy półtrwania

Eliminacja kwasu zoledronowego z organizmu po podaniu dożylnym przebiega w trzech fazach:

• Faza szybkiego, dwufazowego usuwania leku z krążenia ogólnego z okresami półtrwania wynoszącymi:
  • t_1/2α = 0,24 godziny
  • t_1/2β = 1,87 godziny
• Długa faza eliminacji z okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji t_1/2γ = 146 godzin

Istotną cechą farmakokinetyki kwasu zoledronowego jest brak kumulacji leku w osoczu po wielokrotnym podaniu w odstępach 28-dniowych.³

Metabolizm i wydalanie

Kwas zoledronowy nie podlega procesom metabolicznym w organizmie i jest wydalany przez nerki w formie niezmienionej. W ciągu pierwszych 24 godzin od podania, 39 ± 16% dawki leku pojawia się w moczu. Pozostała część wiąże się przede wszystkim z tkanką kostną, skąd uwalnia się bardzo powoli do krążenia ogólnego i jest ostatecznie wydalana przez nerki.⁴

Całkowity klirens kwasu zoledronowego wynosi 5,04 ± 2,5 l/godz. i jest niezależny od dawki, płci, wieku, rasy i masy ciała. Przedłużenie czasu infuzji z 5 do 15 minut powoduje zmniejszenie stężenia kwasu zoledronowego pod koniec infuzji o 30%, jednak nie wpływa na powierzchnię pola pod krzywą w układzie stężenie w osoczu względem czasu.⁵

Podobnie jak w przypadku innych bisfosfonianów, parametry farmakokinetyczne kwasu zoledronowego charakteryzują się dużą zmiennością międzyosobniczą.⁶

Wpływ funkcji wątroby na farmakokinetykę

Brak danych farmakokinetycznych dla kwasu zoledronowego w grupie pacjentów z niewydolnością wątroby. Badania wykazały, że kwas zoledronowy nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450 in vitro i nie ulega biotransformacji. W badaniach na zwierzętach mniej niż 3% podanej dawki leku wydalało się z kałem, co wskazuje, że wątroba nie odgrywa istotnej roli w farmakokinetyce kwasu zoledronowego.⁷

Wpływ funkcji nerek na farmakokinetykę

Klirens nerkowy kwasu zoledronowego wykazuje korelację z klirensem kreatyniny. Klirens nerkowy stanowi 75 ± 33% klirensu kreatyniny, którego średnia wartość u 64 badanych pacjentów z rakiem wynosiła 84 ± 29 ml/min (zakres: 22-143 ml/min).⁸

Analiza populacyjna wykazała, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek przewidywany klirens kwasu zoledronowego zmienia się następująco:

Dla pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) dostępne są tylko ograniczone dane farmakokinetyczne.<sup data-drug="Zomikos" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Analiza populacyjna wykazała, że u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 20 ml/min (ciężkie zaburzenie czynności nerek) lub 50 ml/min (umiarkowane zaburzenie czynności nerek), przewidywany klirens kwasu zoledronowego powinien wynosić odpowiednio 37% i 72% klirensu u pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 84 ml/min. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 9

Wiązanie z białkami i elementami morfotycznymi krwi

W badaniach in vitro kwas zoledronowy wykazuje słabe powinowactwo do elementów morfotycznych krwi ludzkiej, przy średnim stosunku stężeń krew/osocze wynoszącym 0,59 w zakresie stężeń od 30 ng/ml do 5000 ng/ml.¹⁰

Wiązanie z białkami osocza jest niewielkie, a frakcja niezwiązana waha się od 60% przy stężeniu kwasu zoledronowego 2 ng/ml do 77% przy stężeniu 2000 ng/ml.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Dzieci i młodzież

Ograniczone dane farmakokinetyczne uzyskane u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości wskazują, że farmakokinetyka kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 3 do 17 lat jest podobna do obserwowanej u pacjentów dorosłych, przy zastosowaniu podobnej dawki w mg/kg masy ciała. Analiza danych wykazała, że wiek, masa ciała, płeć i klirens kreatyniny wydają się nie mieć wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na kwas zoledronowy w tej grupie wiekowej.¹²