Właściwości farmakodynamiczne olanzapiny

Olanzapina, substancja czynna preparatu Zolaxa Rapid, jest lekiem o złożonym profilu farmakodynamicznym, wykazującym działanie przeciwpsychotyczne, przeciwmaniakalne oraz stabilizujące nastrój. Kompleksowy mechanizm działania leku opiera się na wieloreceptorowym antagonizmie, który zapewnia szerokie spektrum działania terapeutycznego w różnych zaburzeniach psychicznych.¹

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna

Olanzapina należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwpsychotyczne, diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny. Według klasyfikacji ATC preparat posiada kod N05A H03.²

Profil receptorowy

Badania przedkliniczne wykazały, że olanzapina charakteryzuje się wysokim powinowactwem (Ki; <100 nM) do licznych układów receptorowych, co tłumaczy jej szerokie spektrum działania farmakologicznego. Lek oddziałuje na następujące receptory:³

• Serotoninowe: 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6
• Dopaminowe: D1, D2, D3, D4, D5
• Cholinergiczne receptory muskarynowe: M1-M5
• α1-adrenergiczne
• Histaminowe: H1

Badania behawioralne przeprowadzone na modelach zwierzęcych potwierdziły antagonistyczne działanie olanzapiny wobec receptorów serotoninowych, dopaminowych i cholinergicznych, co jest spójne z profilem wiązania leku do receptorów wykazanym w badaniach in vitro.⁴

Selektywność receptorowa

Istotną cechą farmakodynamiczną olanzapiny jest wyższe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 w porównaniu z receptorami dopaminowymi D2, co wykazano zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo. Ta selektywność receptorowa może częściowo tłumaczyć korzystny profil działań niepożądanych olanzapiny, szczególnie w kontekście rzadszego występowania objawów pozapiramidowych w porównaniu z klasycznymi neuroleptykami.⁵

Wpływ na neurony dopaminergiczne

Badania elektrofizjologiczne dostarczyły istotnych informacji na temat selektywnego działania olanzapiny w ośrodkowym układzie nerwowym. Wykazano, że lek wybiórczo zmniejsza pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), wywierając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9), odpowiedzialne za czynności motoryczne. Ta selektywność działania przyczynia się do skuteczności przeciwpsychotycznej przy jednoczesnym ograniczeniu ryzyka występowania objawów pozapiramidowych.⁶

Działanie przeciwpsychotyczne i anksjolityczne

Olanzapina wykazuje charakterystyczny profil farmakologiczny w testach przedklinicznych:

• Osłabia warunkowy odruch unikania (test aktywności przeciwpsychotycznej) w dawkach mniejszych niż te, które wywołują katalepsję – objaw wskazujący na występowanie działań niepożądanych związanych z aktywnością motoryczną⁷
• W przeciwieństwie do innych leków przeciwpsychotycznych, zwiększa odpowiedź w teście „anksjolitycznym”, co sugeruje dodatkowe działanie przeciwlękowe⁸

Badania neuroobrazowe

Badania z zastosowaniem technik neuroobrazowych potwierdziły specyficzny profil receptorowy olanzapiny u ludzi:⁹

• Pozytonowa tomografia emisyjna (PET) u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki 10 mg olanzapiny wykazała większe wysycenie receptorów serotoninowych 5HT2A niż receptorów dopaminowych D2
• Tomografia emisyjna pojedynczego fotonu (SPECT) u pacjentów ze schizofrenią ujawniła mniejsze wysycenie receptorów D2 w prążkowiu u osób odpowiadających na leczenie olanzapiną w porównaniu z pacjentami reagującymi na leczenie rysperydonem oraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Poziom wysycenia był podobny do obserwowanego u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną¹⁰

Skuteczność kliniczna olanzapiny

Skuteczność w schizofrenii

Skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. W dwóch badaniach kontrolowanych placebo oraz w dwóch z trzech badań porównawczych z innym lekiem, obejmujących łącznie 2900 pacjentów ze schizofrenią z objawami pozytywnymi i negatywnymi, leczenie olanzapiną wiązało się z istotną statystycznie większą poprawą zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych.¹¹

Olanzapina wykazuje również skuteczność w redukcji objawów depresyjnych towarzyszących schizofrenii. W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi (średnie wartości 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg), analiza prospektywna wykazała statystycznie istotną poprawę nastroju na korzyść olanzapiny (-6,0) w porównaniu z haloperydolem (-3,1), przy p = 0,001.¹²

Skuteczność w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Skuteczność olanzapiny w chorobie afektywnej dwubiegunowej została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych:

1. Leczenie ostrej manii: Po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skuteczność w porównaniu z placebo i sodu walproinianem w zmniejszeniu objawów manii. Skuteczność olanzapiny była porównywalna z haloperydolem, co mierzone było odsetkiem pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.¹³
2. Terapia skojarzona: U pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, dodanie olanzapiny w dawce 10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) prowadziło do większej redukcji objawów manii niż w przypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach.¹⁴
3. Zapobieganie nawrotom: W 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie i których następnie zrandomizowano do grup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Wykazano również statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom manii lub depresji.¹⁵
4. Porównanie z litem w monoterapii: W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, a następnie zrandomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowym, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p = 0,055).¹⁶
5. Długotrwałe leczenie skojarzone: W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z epizodem manii lub mieszanym, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii w zakresie opóźniania nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).¹⁷

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) są ograniczone i pochodzą z krótkotrwałych badań klinicznych:¹⁸

• 6-tygodniowe badania w schizofrenii
• 3-tygodniowe badania w manii związanej z chorobą afektywną dwubiegunową
• Badane grupy obejmowały mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym
• Stosowano zmienne dawki początkowe od 2,5 mg do 20 mg na dobę

W trakcie leczenia olanzapiną u młodzieży zaobserwowano istotnie większy przyrost masy ciała niż u dorosłych. Również wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny była większa u młodzieży niż u dorosłych pacjentów.¹⁹

Nie są dostępne dane z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się efektu terapeutycznego oraz bezpieczeństwa długotrwałego stosowania olanzapiny u młodzieży. Informacje na temat bezpieczeństwa długotrwałego stosowania u tej grupy wiekowej są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.²⁰