Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W kompleksowych badaniach przedklinicznych dokonano oceny bezpieczeństwa stosowania olanzapiny, substancji czynnej zawartej w leku Zolaxa Rapid, w zakresie toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na układ hematologiczny, potencjału teratogennego oraz właściwości mutagennych i kancerogennych. Badania przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym myszach, szczurach, psach i małpach.¹

Toksyczność ostra po podaniu pojedynczej dawki

Badania toksyczności ostrej olanzapiny wykazały typowe dla silnych neuroleptyków objawy u gryzoni po podaniu doustnym, w tym:

• Zmniejszenie aktywności
• Śpiączka
• Drżenia
• Drgawki kloniczne
• Ślinotok
• Zahamowanie przyrostu masy ciała

Średnia dawka śmiertelna (LD50) u myszy wynosiła około 210 mg/kg masy ciała, natomiast u szczurów około 175 mg/kg masy ciała.²

W badaniach na psach stwierdzono, że zwierzęta tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała bez przypadków śmiertelnych. Obserwowane objawy kliniczne obejmowały:

• Sedację
• Ataksję
• Drżenia
• Przyspieszenie czynności serca
• Utrudnione oddychanie
• Zwężenie źrenic
• Jadłowstręt

U małp badania wykazały, że pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację, natomiast większe dawki prowadziły do zaburzeń świadomości.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Przeprowadzono badania toksyczności przewlekłej trwające do 3 miesięcy u myszy oraz do 1 roku u szczurów i psów. Główne obserwowane objawy obejmowały:

• Hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego
• Objawy działania antycholinergicznego
• Obwodowe zaburzenia hematologiczne

W trakcie badań zaobserwowano zjawisko tolerancji prowadzące do hamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego. Przy stosowaniu dużych dawek olanzapiny stwierdzono zmniejszenie wskaźników wzrostu u badanych zwierząt.⁴

U szczurów zaobserwowano odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, w tym:

• Zmniejszenie masy jajników
• Zmniejszenie masy macicy
• Zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy
• Zmiany morfologiczne w gruczole sutkowym

Efekty te były bezpośrednio związane z hiperprolaktynemią wywołaną przez olanzapinę.⁵

Toksyczność hematologiczna

Olanzapina wywierała wpływ na parametry hematologiczne u wszystkich badanych gatunków zwierząt. Obserwowane zmiany obejmowały:

• Zależne od dawki zmniejszenie ilości leukocytów u myszy
• Niespecyficzne zmniejszenie ilości leukocytów u szczurów
• Odwracalną neutropenię, małopłytkowość i niedokrwistość u psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę

Warto podkreślić, że całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny u psów było w tym przypadku 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Istotne jest, że u psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego, co sugeruje brak bezpośredniego działania cytotoksycznego na szpik kostny.⁶

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania nad wpływem olanzapiny na reprodukcję nie wykazały działania teratogennego. Jednakże zaobserwowano szereg innych efektów:

• U szczurów sedacja przejawiała się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się
• Cykle płciowe były zaburzone przy dawce 1,1 mg/kg masy ciała (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka)
• Parametry reprodukcyjne ulegały zmianie przy dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka)

U potomstwa szczurów, którym podawano olanzapinę, zaobserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.⁷

Działanie mutagenne

W kompleksowych badaniach obejmujących standardowe testy mutagenności, w tym:

• Testy mutacji w komórkach bakterii
• Testy na komórkach ssaków in vitro
• Testy na organizmach ssaków in vivo

Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego ani klastogennego.⁸

Działanie rakotwórcze

Przeprowadzono również badania potencjału rakotwórczego olanzapiny na myszach i szczurach. Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania kancerogennego.⁹