Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zolaxa 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Zolaxa

Olanzapina, substancja czynna leku Zolaxa, została poddana szczegółowym badaniom przedklinicznym oceniającym jej bezpieczeństwo. Badania te obejmowały analizę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na reprodukcję, potencjału mutagennego oraz działania rakotwórczego na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej olanzapiny zaobserwowano reakcje charakterystyczne dla silnych leków neuroleptycznych. U gryzoni po doustnym podaniu leku wystąpiły typowe objawy, takie jak: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Określono średnią dawkę śmiertelną (LD50), która wynosiła około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

Psy poddane badaniom tolerowały pojedyncze dawki doustne olanzapiny do 100 mg/kg masy ciała bez przypadków śmiertelnych. U tego gatunku zaobserwowano następujące objawy kliniczne: sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt.³

U małp pojedyncze dawki doustne olanzapiny do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację, natomiast dawki wyższe prowadziły do zaburzeń świadomości.⁴

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Przeprowadzono badania toksyczności przewlekłej olanzapiny u różnych gatunków zwierząt: u myszy (badania trwające do 3 miesięcy), u szczurów i psów (badania trwające do 1 roku). Główne objawy obserwowane w tych badaniach obejmowały:

• Hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego (OUN) – z rozwojem tolerancji w miarę trwania leczenia
• Objawy działania antycholinergicznego
• Obwodowe zaburzenia hematologiczne

Przy zastosowaniu dużych dawek olanzapiny zaobserwowano zmniejszenie wskaźników wzrostu u badanych zwierząt.⁵

U szczurów zaobserwowano odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny. Obejmowały one zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁶

Toksyczność hematologiczna

Wpływ olanzapiny na parametry hematologiczne był obserwowany u wszystkich badanych gatunków zwierząt. Zmiany te obejmowały:

• U myszy – zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów
• U szczurów – niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów
• U psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę – odwracalną neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość

Warto zaznaczyć, że u psów, u których wystąpiła cytopenia, całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Pomimo obserwowanych zmian w morfologii krwi, nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego u psów z cytopenią, co sugeruje brak bezpośredniego działania cytotoksycznego olanzapiny wobec szpiku kostnego.⁷

Toksyczny wpływ na reprodukcję

W badaniach oceniających wpływ olanzapiny na reprodukcję nie wykazano działania teratogennego substancji. Zaobserwowano jednak inne efekty związane z podawaniem leku:

• U szczurów po dawce 1,1 mg/kg masy ciała (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka) – sedacja przejawiająca się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się oraz zaburzenia cykli płciowych
• U szczurów po dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka) – zaburzenia parametrów reprodukcyjnych
• U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę – opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności

⁸

Działanie mutagenne

Olanzapina została poddana kompleksowym badaniom genotoksyczności. W pełnym zakresie testów standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii i testach u ssaków zarówno in vitro, jak i in vivo, nie wykazano działania mutagennego lub klastogennego olanzapiny.⁹

Działanie rakotwórcze

Na podstawie wyników długoterminowych badań przeprowadzonych na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego.¹⁰