Właściwości farmakokinetyczne
Zolafren-Swift 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne olanzapiny

Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej (Zolafren-Swift) charakteryzuje się biorównoważnością względem olanzapiny w postaci tabletek powlekanych. Obie formulacje wykazują zbliżoną szybkość i stopień wchłaniania, co pozwala na ich alternatywne stosowanie w praktyce klinicznej.¹

Wchłanianie

Olanzapina wykazuje dobrą absorpcję po podaniu doustnym, osiągając stężenia maksymalne w osoczu w przedziale 5-8 godzin od momentu przyjęcia leku. Istotną cechą farmakokinetyczną jest brak wpływu pokarmu na proces wchłaniania olanzapiny, co zwiększa praktyczną użyteczność preparatu. W dostępnych badaniach nie przeprowadzono porównania bezwzględnej dostępności biologicznej leku po podaniu doustnym i dożylnym.²

Dystrybucja

Wiązanie olanzapiny z białkami osocza jest znaczne i wynosi około 93% dla zakresu stężeń terapeutycznych od około 7 do około 1000 ng/mL. W osoczu olanzapina wiąże się przede wszystkim z dwiema frakcjami białkowymi: albuminami oraz α1-kwaśną glikoproteiną. Wysoki stopień wiązania z białkami ma istotne konsekwencje dla dystrybucji leku w organizmie oraz potencjalnych interakcji lekowych.³

Metabolizm

Proces metabolizmu olanzapiny odbywa się głównie w wątrobie poprzez dwa podstawowe mechanizmy: sprzęganie i utlenianie. Głównym metabolitem występującym w krwiobiegu jest 10-N-glukuronid, który w przeciwieństwie do związku macierzystego nie przenika przez barierę krew-mózg. W metabolizmie olanzapiny uczestniczą enzymy cytochromu P450, przede wszystkim CYP1A2 oraz CYP2D6, które odpowiadają za tworzenie metabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego. Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że te metabolity charakteryzują się znacząco mniejszą aktywnością farmakologiczną w porównaniu z olanzapiną. Istotnym aspektem farmakodynamicznym jest fakt, że aktywność terapeutyczna zależy głównie od związku macierzystego – olanzapiny, a nie od jej metabolitów.⁴

Eliminacja

Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji wykazuje znaczącą zmienność w zależności od wieku i płci pacjenta. U osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) w porównaniu z młodszymi osobami obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania (odpowiednio 51,8 i 33,8 godzin) oraz zmniejszenie klirensu leku (odpowiednio 17,5 i 18,2 L/godz.). Pomimo tych różnic, zmienność parametrów farmakokinetycznych u osób starszych pozostaje w granicach obserwowanych u osób młodszych. Szczególnie istotne jest, że w badaniach klinicznych obejmujących 44 pacjentów ze schizofrenią w wieku powyżej 65 lat, stosowanie olanzapiny w dawkach 5-20 mg/dobę nie wiązało się ze specyficznym profilem działań niepożądanych.⁵

Zauważalne są również różnice farmakokinetyczne związane z płcią pacjentów. U kobiet średni okres półtrwania w fazie eliminacji jest dłuższy niż u mężczyzn (odpowiednio 36,7 i 32,3 godziny), przy jednocześnie zmniejszonym klirensie (odpowiednio 18,9 i 27,3 L/godz.). Mimo tych różnic, profil bezpieczeństwa olanzapiny stosowanej w dawkach 5-20 mg jest porównywalny zarówno w populacji kobiet (n=467), jak i mężczyzn (n=869).⁶

Wpływ niewydolności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 mL/min) parametry farmakokinetyczne olanzapiny nie wykazują istotnych klinicznie różnic w porównaniu z osobami zdrowymi. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi odpowiednio 37,7 godzin u pacjentów z niewydolnością nerek i 32,4 godziny u osób zdrowych, natomiast klirens leku odpowiednio 21,2 L/godz. i 25,0 L/godz. Badania bilansu masy z zastosowaniem znakowanej radioaktywnie olanzapiny wykazały, że około 57% leku jest wydalane z moczem, głównie w postaci metabolitów. Ta obserwacja potwierdza ograniczoną rolę funkcji nerek w eliminacji olanzapiny w formie niezmienionej.⁷

Wpływ niewydolności wątroby

W badaniu oceniającym wpływ zaburzeń czynności wątroby, przeprowadzonym na małej grupie 6 osób z klinicznie istotną marskością wątroby (stopień A (n = 5) i B (n = 1) według klasyfikacji Child-Pugh), wykazano, że dysfunkcja wątroby ma niewielki wpływ na farmakokinetykę olanzapiny podawanej doustnie w pojedynczej dawce 2,5 – 7,5 mg. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zaobserwowano niewielkie zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego i skrócenie okresu półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu z osobami bez zaburzeń czynności wątroby (n = 3). Warto odnotować, że w grupie osób z marskością wątroby było więcej osób palących (4/6; 67%) niż w grupie bez zaburzeń czynności wątroby (0/3; 0%), co mogło wpłynąć na obserwowane różnice farmakokinetyczne.⁸

Wpływ palenia tytoniu

Palenie tytoniu istotnie wpływa na parametry farmakokinetyczne olanzapiny. U osób niepalących w porównaniu z palącymi (zarówno u mężczyzn, jak i kobiet) obserwuje się znaczące wydłużenie średniego okresu półtrwania w fazie eliminacji leku (38,6 godzin w stosunku do 30,4 godzin) oraz zmniejszenie klirensu (18,6 L/godz. w stosunku do 27,7 L/godz.). Wpływ ten jest prawdopodobnie związany z indukcją enzymu CYP1A2 przez składniki dymu tytoniowego.⁹

Czynniki wpływające na farmakokinetykę

Przeprowadzone badania wskazują, że klirens osoczowy olanzapiny podlega wpływowi szeregu czynników demograficznych i behawioralnych. Jest on mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych, mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednakże należy podkreślić, że zakres wpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest relatywnie niewielki w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą obserwowaną w populacji pacjentów.¹⁰

Różnice etniczne

W badaniach farmakokinetycznych przeprowadzonych wśród przedstawicieli różnych grup etnicznych, obejmujących osoby rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków, nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych olanzapiny pomiędzy tymi trzema populacjami. Brak różnic międzyetnicznych stanowi istotną informację kliniczną, wskazującą na brak konieczności modyfikacji dawkowania olanzapiny w zależności od pochodzenia etnicznego pacjenta.¹¹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Profil farmakokinetyczny olanzapiny u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) jest zasadniczo podobny do obserwowanego u osób dorosłych. Istotną różnicą jest jednak fakt, że w badaniach klinicznych średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większa u młodzieży w porównaniu z osobami dorosłymi. Różnice te można przypisać czynnikom demograficznym występującym pomiędzy grupami młodzieży a dorosłych, takim jak mniejsza średnia masa ciała oraz mniejsza liczba osób palących w populacji młodzieży. Czynniki te mogą być odpowiedzialne za obserwowaną większą średnią ekspozycję na olanzapinę w tej grupie wiekowej.¹²

Tabela parametrów farmakokinetycznych olanzapiny