Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Zolafren-Swift

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania olanzapiny, substancji czynnej preparatu Zolafren-Swift, obejmowały szereg testów toksykologicznych oraz badań oceniających potencjalne działanie mutagenne, teratogenne i karcynogenne. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem do stosowania klinicznego.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej po podaniu pojedynczej dawki olanzapiny zaobserwowano u gryzoni objawy typowe dla silnych neuroleptyków. Charakterystyczne efekty obejmowały: zmniejszenie aktywności, śpiączkę, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Wyznaczona średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne olanzapiny do 100 mg/kg masy ciała bez przypadków śmiertelnych. W tej grupie zwierząt obserwowano następujące objawy kliniczne: sedację, ataksję, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic oraz jadłowstręt. U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację, natomiast dawki większe prowadziły do zaburzeń świadomości.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania dotyczące toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych. U myszy badania trwały do 3 miesięcy, natomiast u szczurów i psów wydłużono czas obserwacji do 1 roku. Główne zaobserwowane efekty to: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego (OUN), objawy działania przeciwcholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne. W trakcie badań stwierdzono rozwój tolerancji na działanie hamujące OUN. Przy zastosowaniu dużych dawek olanzapiny obserwowano zmniejszone wskaźniki wzrostu u badanych zwierząt.⁴

U szczurów stwierdzono odwracalne działania związane ze zwiększonym stężeniem prolaktyny, które obejmowały: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁵

Toksyczność hematologiczna

Wpływ olanzapiny na parametry hematologiczne zaobserwowano u wszystkich badanych gatunków zwierząt laboratoryjnych. U myszy stwierdzono zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów, natomiast u szczurów wystąpiło niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów. Istotne jest, że nie znaleziono dowodów na działanie cytotoksyczne olanzapiny wobec szpiku kostnego.⁶

U kilku psów otrzymujących olanzapinę w dawce 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę zaobserwowano odwracalną neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość. W tych przypadkach całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Warto podkreślić, że u psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.⁷

Toksyczny wpływ na reprodukcję

W ramach badań przedklinicznych oceniono również potencjalny wpływ olanzapiny na zdolności reprodukcyjne zwierząt. Istotnym jest, że olanzapina nie wykazała działania teratogennego. U szczurów podawanie olanzapiny powodowało sedację, która przejawiała się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się.⁸

Zaburzenia cykli płciowych u szczurów obserwowano już przy dawce 1,1 mg/kg masy ciała, co odpowiada trzykrotności maksymalnej dawki stosowanej u człowieka. Parametry reprodukcyjne u szczurów ulegały zmianie po zastosowaniu dawki 3 mg/kg (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurów, którym podawano olanzapinę, zaobserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.⁹

Działanie mutagenne

Olanzapina została poddana szczegółowym badaniom pod kątem potencjalnego działania mutagennego i klastogennego. Przeprowadzono pełen zakres standardowych testów, w tym testy mutacji w komórkach bakterii oraz testy na ssakach, zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Wyniki wszystkich tych badań wykazały, że olanzapina nie posiada właściwości mutagennych ani klastogennych.¹⁰

Działanie rakotwórcze

Ocenę potencjalnego działania karcynogennego olanzapiny przeprowadzono w badaniach na myszach i szczurach. Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania karcynogennego, co jest istotnym aspektem profilu bezpieczeństwa tej substancji czynnej.¹¹