Właściwości farmakodynamiczne
Zinnat 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Zinnat

Lek Zinnat zawiera jako substancję czynną cefuroksym w postaci cefuroksymu aksetylu. Należy do grupy farmakoterapeutycznej cefalosporyn drugiej generacji (kod ATC: J01DC02), które stanowią ważną grupę antybiotyków beta-laktamowych stosowanych w leczeniu różnorodnych zakażeń bakteryjnych.¹

Mechanizm działania

Cefuroksym aksetylu jest prolekiem, który po podaniu doustnym ulega hydrolizie przez enzymy esterazy, przekształcając się w aktywną formę antybiotykową – cefuroksym. Mechanizm działania cefuroksymu polega na hamowaniu syntezy bakteryjnych ścian komórkowych poprzez wiązanie się z białkami wiążącymi penicyliny (PBP). Ten proces prowadzi do przerwania biosyntezy peptydoglikanu – kluczowego składnika ściany komórkowej bakterii, co w konsekwencji powoduje lizę komórki bakteryjnej i jej obumarcie.²

Mechanizmy oporności

Oporność bakterii na działanie cefuroksymu może wynikać z różnych mechanizmów molekularnych. Do głównych mechanizmów oporności należą:

• Hydroliza enzymatyczna – działanie beta-laktamaz, w tym enzymów o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL) oraz enzymów Amp-C, które mogą być indukowane lub podlegać trwałej derepresji u niektórych gatunków tlenowych bakterii Gram-ujemnych³
• Zmniejszone powinowactwo białek wiążących penicyliny (PBP) do cefuroksymu, co osłabia jego działanie przeciwbakteryjne⁴
• Nieprzepuszczalność błony zewnętrznej bakterii Gram-ujemnych, co ogranicza dostęp antybiotyku do miejsca działania⁵
• Aktywne usuwanie leku z komórki bakteryjnej przez specjalne pompy⁶

Należy zauważyć, że bakterie oporne na inne cefalosporyny do wstrzykiwań prawdopodobnie wykażą oporność również na cefuroksym. Ponadto, w zależności od mechanizmu oporności, bakterie oporne na penicyliny mogą wykazywać obniżoną wrażliwość lub całkowitą oporność na cefuroksym.⁷

Stężenia graniczne cefuroksymu aksetylu

Europejska Komisja Testowania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) określiła wartości graniczne minimalnych stężeń hamujących (MIC) dla cefuroksymu aksetylu (wersja 13, obowiązująca od 01 stycznia 2023 r.). Wartości te są kluczowe dla określenia wrażliwości klinicznej patogenów na cefuroksym.⁸

¹ Stężenia graniczne cefalosporyn dla Enterobacterales uwzględnią wszystkie klinicznie istotne mechanizmy oporności (w tym ESBL i plazmidowe AmpC). Wykrywanie i określanie mechanizmu oporności typu ESBL jest zalecane w kontroli zakażeń ze względów epidemiologicznych dla zdrowia publicznego.

² Tylko niepowikłane zakażenia dróg moczowych, E. coli, Klebsiella spp. (z wyjątkiem K. aerogenes), Raoultella spp. i P. mirabilis.

³ O wrażliwości gronkowców na cefalosporyny wnioskuje się na podstawie wrażliwości na cefoksytynę.

⁴ O wrażliwości paciorkowców z grup A, B, C i G na cefalosporyny wnioskuje się na podstawie wrażliwości na benzylopenicylinę.

W=wrażliwe, standardowy sposób dawkowania; I= wrażliwe, zwiększona ekspozycja; O=oporne⁹

Wrażliwość mikrobiologiczna

Ważne jest, aby podkreślić, że częstość nabytej oporności wybranych gatunków bakterii może zmieniać się w zależności od lokalizacji geograficznej i czasu. Dlatego przy leczeniu ciężkich zakażeń zaleca się uzyskiwanie lokalnych danych dotyczących oporności bakterii na cefuroksym. W przypadkach, gdy lokalna częstość występowania oporności budzi wątpliwości co do skuteczności cefuroksymu aksetylu, wskazane jest skonsultowanie się ze specjalistami.¹⁰

Cefuroksym in vitro wykazuje aktywność przeciwbakteryjną wobec szerokiego spektrum drobnoustrojów, które można podzielić na trzy główne kategorie w zależności od wrażliwości na ten antybiotyk:

Drobnoustroje zwykle wrażliwe na cefuroksym

• Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:
  • Staphylococcus aureus (wrażliwy na metycylinę)
  • Gronkowce koagulazo-ujemne (wrażliwe na metycylinę)
  • Streptococcus pyogenes
  • Streptococcus agalactiae
• Bakterie tlenowe Gram-ujemne:
  • Haemophilus influenzae
  • Haemophilus parainfluenzae
  • Moraxella catarrhalis
• Krętki:
  • Borrelia burgdorferi

¹¹

Drobnoustroje, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej

• Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:
  • Streptococcus pneumoniae
• Bakterie tlenowe Gram-ujemne:
  • Citrobacter freundii
  • Klebsiella aerogenes
  • Enterobacter cloacae
  • Escherichia coli
  • Klebsiella pneumoniae
  • Proteus mirabilis
  • Proteus spp. (inne niż P. vulgaris)
  • Providencia spp.
• Bakterie beztlenowe Gram-dodatnie:
  • Peptostreptococcus spp.
  • Propionibacterium spp.
• Bakterie beztlenowe Gram-ujemne:
  • Fusobacterium spp.
  • Bacteroides spp.

¹²

Drobnoustroje o oporności naturalnej

• Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:
  • Enterococcus faecalis
  • Enterococcus faecium
• Bakterie tlenowe Gram-ujemne:
  • Acinetobacter spp.
  • Campylobacter spp.
  • Morganella morganii
  • Proteus vulgaris
  • Pseudomonas aeruginosa
  • Serratia marcescens
• Bakterie beztlenowe Gram-ujemne:
  • Bacteroides fragilis
• Inne:
  • Chlamydia spp.
  • Mycoplasma spp.
  • Legionella spp.

¹³

Ważnym aspektem stosowania cefuroksymu jest fakt, że wszystkie szczepy Staphylococcus aureus oporne na metycylinę (MRSA) należy uznać za oporne również na cefuroksym.¹⁴

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Dla cefalosporyn, w tym cefuroksymu, kluczowym wskaźnikiem skuteczności terapeutycznej jest czas, w którym stężenie niezwiązanego antybiotyku przekracza minimalne stężenie hamujące (MIC) dla danego patogenu. Parametr ten, wyrażony jako procent odstępu między dawkami (%T>MIC), stanowi najważniejszy wskaźnik korelujący ze skutecznością kliniczną leku.^MIC).”>15

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Cefuroksym aksetyl po podaniu doustnym ulega wchłanianiu z przewodu pokarmowego, a następnie szybkiej hydrolizie w błonie śluzowej jelita i we krwi, co prowadzi do uwolnienia aktywnego cefuroksymu do krwiobiegu. Optymalne wchłanianie leku występuje, gdy jest on podawany wkrótce po posiłku.¹⁶

Parametry farmakokinetyczne dla tabletek powlekanych Zinnat są następujące:

• Po dawce 125 mg: maksymalne stężenie w surowicy – 2,1 μg/ml
• Po dawce 250 mg: maksymalne stężenie w surowicy – 4,1 μg/ml
• Po dawce 500 mg: maksymalne stężenie w surowicy – 7,0 μg/ml
• Po dawce 1000 mg: maksymalne stężenie w surowicy – 13,6 μg/ml

Stężenia maksymalne osiągane są zazwyczaj po 2-3 godzinach od przyjęcia leku z posiłkiem. Należy zaznaczyć, że szybkość wchłaniania cefuroksymu z zawiesiny doustnej jest mniejsza w porównaniu z tabletkami, co skutkuje niższym stężeniem maksymalnym w surowicy i zmniejszoną biodostępnością (o 4-17%). Forma zawiesiny doustnej nie jest więc biorównoważna z tabletkami i nie można dokonywać zamiany przeliczając wprost miligramy na miligramy.¹⁷

Farmakokinetyka cefuroksymu wykazuje liniowy charakter w całym zakresie dawkowania doustnego od 125 mg do 1000 mg. Nie obserwuje się kumulacji leku po powtarzanych dawkach doustnych w zakresie 250-500 mg.¹⁸

Dystrybucja

Wiązanie cefuroksymu z białkami osocza wynosi od 33% do 50%, w zależności od zastosowanej metodologii badawczej. Po podaniu pojedynczej dawki 500 mg cefuroksymu aksetylu w postaci tabletek u zdrowych ochotników, pozorna objętość dystrybucji wynosiła 50 l (CV%=28%).¹⁹

Cefuroksym dobrze penetruje do różnych tkanek i płynów ustrojowych, osiągając stężenia przekraczające minimalne stężenia hamujące dla wielu patogenów w następujących lokalizacjach:

• migdałkach
• tkance zatok przynosowych
• błonie śluzowej oskrzeli
• kościach
• płynie opłucnowym
• płynie stawowym i mazi stawowej
• płynie otrzewnowym
• żółci
• plwocinie
• ciele szklistym

Ważną cechą cefuroksymu jest zdolność przenikania przez barierę krew-mózg w warunkach zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych.²⁰

Metabolizm

Cefuroksym nie podlega procesom metabolicznym w organizmie.²¹

Eliminacja

Okres półtrwania cefuroksymu w surowicy wynosi od 1 do 1,5 godziny. Lek jest wydalany z organizmu głównie przez nerki w procesie przesączania kłębuszkowego i wydzielania cewkowego. Klirens nerkowy cefuroksymu zawiera się w przedziale 125-148 ml/min/1,73 m².²²

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Różnice związane z płcią

Badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych cefuroksymu między kobietami a mężczyznami.²³

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek nie jest konieczne stosowanie szczególnych środków ostrożności podczas podawania dawek do 1 g na dobę. Należy jednak pamiętać, że ta grupa pacjentów może mieć obniżoną wydolność nerek, co wymaga dostosowania dawki leku w zależności od stopnia wydolności nerek.²⁴

Dzieci

U starszych niemowląt (powyżej 3 miesięcy) oraz u dzieci parametry farmakokinetyczne cefuroksymu są zbliżone do obserwowanych u osób dorosłych. Brak jest natomiast danych z badań klinicznych dotyczących stosowania cefuroksymu aksetylu u dzieci poniżej 3. miesiąca życia.^{3 miesięcy) oraz u dzieci, farmakokinetyka cefuroksymu jest podobna do obserwowanej u dorosłych. Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych, dotyczących stosowania cefuroksymu aksetylu u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy.”>25}

Zaburzenia czynności nerek

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność cefuroksymu aksetylu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie zostały w pełni określone. Ponieważ cefuroksym jest wydalany głównie przez nerki, u pacjentów ze znacznymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) zaleca się zmniejszenie dawki leku, aby skompensować wolniejsze wydalanie. Warto podkreślić, że cefuroksym jest skutecznie usuwany podczas hemodializy.<sup data-drug="Zinnat" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności cefuroksymu aksetylu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Cefuroksym jest wydalany głównie przez nerki. Dlatego, tak samo jak w przypadku podobnych antybiotyków, u pacjentów ze znacznymi zaburzeniami czynności nerek (tj. CrCl 26

Zaburzenia czynności wątroby

Brak jest dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki cefuroksymu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jednakże, ponieważ cefuroksym jest eliminowany głównie przez nerki, nie przewiduje się, aby zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na parametry farmakokinetyczne tego antybiotyku.²⁷

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Dla antybiotyków z grupy cefalosporyn, w tym cefuroksymu, kluczowym parametrem korelującym ze skutecznością kliniczną jest czas, w którym stężenie niezwiązanego antybiotyku przekracza minimalne stężenie hamujące (MIC) dla danego patogenu. Parametr ten jest wyrażony jako procent odstępu między dawkami (%T>MIC).^MIC).”>28

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, toksyczności powtarzanych dawek, genotoksyczności oraz toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej cefuroksymu nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi. Nie przeprowadzono wprawdzie specyficznych badań karcinogenności cefuroksymu, jednak dostępne dane nie wskazują na potencjał rakotwórczy tej substancji.²⁹

Badania wykazały, że cefuroksym, podobnie jak inne cefalosporyny, może hamować działanie gamma-glutamylotranspeptydazy w moczu szczurów, choć efekt ten jest słabszy niż w przypadku innych antybiotyków z tej grupy. Zjawisko to może mieć znaczenie przy interpretacji wyników testów laboratoryjnych u ludzi.³⁰