Właściwości farmakokinetyczne
Zibor 25000 j.m. anty Xa/ml

Właściwości farmakokinetyczne bemiparyny sodowej

Właściwości farmakokinetyczne bemiparyny sodowej są określane poprzez pomiar aktywności hamującej czynnika Xa w osoczu, przy zastosowaniu metody amidolitycznej. Podstawą oznaczenia są standardy odniesienia do Pierwszego Międzynarodowego Wzorca Heparyny Drobnocząsteczkowej WHO (NIBSC – Narodowy Instytut Kontroli i Standardów Biologicznych). Proces absorpcji i eliminacji bemiparyny przebiega zgodnie z kinetyką liniową pierwszego rzędu, co zapewnia przewidywalny profil farmakokinetyczny leku.¹

Wchłanianie i biodostępność

Bemiparyna sodowa charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podskórnym podaniu, a jej biodostępność wynosi aż 96%. Maksymalne działanie hamujące czynnik Xa w osoczu po zastosowaniu dawek profilaktycznych występuje po 2-3 godzinach od wstrzyknięcia podskórnego. W przypadku dawki 2500 j.m. osiąga wartość 0,34 ± 0,08 j.m. anty-Xa/mL, natomiast przy dawce 3500 j.m. wartość ta wynosi 0,45 ± 0,07 j.m. anty-Xa/mL. Warto zauważyć, że przy tych dawkach profilaktycznych nie stwierdzono aktywności przeciw czynnikowi IIa.²

Przy zastosowaniu dawek terapeutycznych maksymalne działanie hamujące czynnik Xa występuje nieco później, po 3-4 godzinach od podania podskórnego. Wartości maksymalnej aktywności anty-Xa dla poszczególnych dawek przedstawiają się następująco:³

Należy podkreślić, że aktywność hamująca czynnik IIa pojawia się dopiero przy zastosowaniu wyższych dawek terapeutycznych. Stężenie 0,01 j.m./mL aktywności anty-IIa wykazano podczas stosowania dawek 7500 j.m., 10000 j.m. i 12500 j.m., co wskazuje na selektywność działania bemiparyny wobec czynnika Xa przy niższych dawkach.⁴

Eliminacja

Okres półtrwania bemiparyny podawanej w zakresie dawek od 2500 j.m. do 12500 j.m. mieści się w przedziale 5-6 godzin. Dzięki takiemu profilowi eliminacji lek może być podawany raz na dobę, co stanowi istotną zaletę terapeutyczną. Aktualnie brak jest danych dotyczących wiązania bemiparyny przez białka osocza, jej biotransformacji oraz szczegółowych mechanizmów wydzielania u ludzi.⁵

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Przeprowadzone analizy właściwości farmakokinetycznych w badaniach klinicznych porównujących młodych zdrowych ochotników z osobami w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) nie wykazały istotnych różnic w profilu kinetycznym bemiparyny. Oznacza to, że sam wiek nie jest czynnikiem wymagającym modyfikacji dawkowania, pod warunkiem prawidłowej czynności nerek.^{65 lat) wskazują na brak istotnych różnic w profil kinetyczny bemiparyny u osób młodych i w podeszłym wieku, gdy czynność nerek nie jest zaburzona.”>6}

Zaburzenia czynności nerek

Badania kliniczne przeprowadzone u osób z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu (klirens kreatyniny <80 mL/min) wykazały znaczącą zależność między klirensem kreatyniny a parametrami farmakokinetycznymi określającymi aktywność anty-Xa. Analizy obejmowały zarówno wielokrotne podawanie dawki profilaktycznej (3500 j.m. na dobę), jak i jednorazowe podanie dawki terapeutycznej (115 j.m./kg).<sup data-drug="Zibor" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wyniki analizy właściwości farmakokinetycznych w badaniu klinicznym, przeprowadzonym u osób młodych oraz u osób w podeszłym wieku, cierpiących na zaburzenia czynności nerek o zróżnicowanym nasileniu (klirens kreatyniny 7

Szczególnie istotny jest fakt, że oddziaływanie bemiparyny (oceniane na podstawie pola pod krzywą AUC aktywności anty-Xa) było znacząco wyższe u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) w porównaniu z pozostałymi grupami pacjentów.<sup data-drug="Zibor" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ponadto, wykazano, że oddziaływanie bemiparyny (na podstawie pola pod krzywa AUC aktywności anty-Xa) było znacznie wyższe w grupie ochotników, cierpiących na ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 8

Symulacje farmakokinetyczne w zaburzeniach czynności nerek

Przeprowadzono również szczegółowe symulacje farmakokinetyczne mające na celu ocenę profilu bemiparyny po podaniu kolejnych dawek dobowych. Dla dawek profilaktycznych (3500 j.m. na dobę) średnia maksymalna aktywność anty-Xa (Amax) symulowana dla 10 kolejnych dawek mieściła się w przedziale 0,35-0,60 j.m. anty-Xa/mL dla większości grup pacjentów. Jednakże w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) u jednego pacjenta odnotowano wartość Amax wynoszącą 0,81 j.m. anty-Xa/mL po podaniu dziesiątej dawki.<sup data-drug="Zibor" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Z kolei, przeprowadzono symulacje farmakokinetyczne, by ocenić profil bemiparyny po podaniu kolejnych dobowych dawek. Średnia maksymalna aktywność anty-Xa (Amax) symulowana dla 10 dawek profilaktycznych (3 500 j.m. na dobę) wynosiła dla wszystkich grup pomiędzy 0,35 i 0,60 j.m. anty-Xa/mL. Niemniej, w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 9

Przy symulacji zmniejszenia dawki profilaktycznej do 2500 j.m. na dobę, model przewidywał wartości Amax poniżej 0,60 j.m. anty-Xa/mL (średnia wartość Amax = 0,42 j.m. anty-Xa/mL) dla wszystkich pacjentów z grupy z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, co sugeruje potrzebę redukcji dawki w tej grupie.¹⁰

W odniesieniu do dawek terapeutycznych (115 j.m./kg na dobę), prognozowana średnia wartość Amax po podaniu 10 kolejnych dawek mieściła się w przedziale 0,89-1,22 j.m. anty-Xa/mL we wszystkich grupach pacjentów. Jednakże u jednego pacjenta z grupy z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek stwierdzono wartość Amax wynoszącą 2,09 j.m. anty-Xa/mL po podaniu ostatniej dawki, co wskazuje na istotne ryzyko kumulacji leku.¹¹

Symulacja zmniejszenia dawki terapeutycznej do 75% (86,25 j.m./kg na dobę) w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wykazała, że wartość Amax dla wspomnianego wcześniej pacjenta zmniejszyłaby się do 1,60 j.m. anty-Xa/mL. Jednocześnie średnia wartość Amax (0,91 j.m. anty-Xa/mL) w tej grupie mieściłaby się w przedziale obserwowanym dla pozostałych grup pacjentów. Wyniki te wskazują, że u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek może być konieczna redukcja dawki terapeutycznej bemiparyny.¹²