Właściwości farmakokinetyczne leku Zenofor

Metformina stanowi substancję czynną preparatu Zenofor, dostępnego w tabletkach powlekanych o trzech mocach: 500 mg, 850 mg oraz 1000 mg metforminy chlorowodorku. Parametry farmakokinetyczne metforminy, obejmujące jej wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz eliminację, posiadają kluczowe znaczenie w ocenie skuteczności i bezpieczeństwa jej stosowania w praktyce klinicznej.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu tabletek Zenofor, zawierających metforminy chlorowodorek, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 2,5 godzinach (tmax). Całkowita biodostępność metforminy chlorowodorku po podaniu tabletek 500 mg lub 850 mg u zdrowych ochotników wynosi w przybliżeniu 50-60%. Znacząca część dawki doustnej (około 20-30%) jest wydalana z kałem jako frakcja niewchłonięta.²

Istotnym aspektem wchłaniania metforminy jest jego nieliniowy charakter. Absorpcja substancji czynnej może ulec wysyceniu i nie jest całkowita, co wpływa na farmakokinetykę leku w przypadku zwiększania dawki. W przypadku standardowo stosowanych dawek metforminy i schematów dawkowania, stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym jest osiągane po 24 do 48 godzinach i zwykle nie przekracza 1 mikrograma/ml. Nawet przy zastosowaniu dawek maksymalnych, w kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 5 mikrogramów/ml.³

Przyjmowanie pokarmu wpływa na parametry wchłaniania metforminy. Pokarm zmniejsza i nieznacznie opóźnia absorpcję metforminy. Po doustnym podaniu tabletki zawierającej 850 mg metforminy chlorowodorku, obserwowano następujące zmiany parametrów farmakokinetycznych:

• Zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu o 40%
• Zmniejszenie pola pod krzywą stężenie-czas (AUC) o 25%
• Wydłużenie czasu wystąpienia stężenia maksymalnego w osoczu o 35 minut

Należy zaznaczyć, że kliniczne znaczenie tych zmian jest nieznane.⁴

Dystrybucja

Metformina charakteryzuje się niewielkim stopniem wiązania z białkami osocza. Substancja czynna przenika do erytrocytów, które stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji. Maksymalne stężenie metforminy we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Średnia objętość dystrybucji (Vd) metforminy wynosi od 63 do 276 litrów, co świadczy o jej zdolności do przenikania do tkanek.⁵

Metabolizm

Metformina nie podlega znaczącym procesom biotransformacji w organizmie człowieka. Substancja jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Do tej pory nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy u ludzi, co sugeruje niską aktywność enzymów wątrobowych względem tej cząsteczki.⁶

Eliminacja

Klirens nerkowy metforminy wynosi ponad 400 ml/min, co wskazuje, że substancja jest wydalana zarówno w procesie przesączania kłębuszkowego, jak i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym rzeczywisty okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny.⁷

W przypadku zaburzeń czynności nerek klirens nerkowy metforminy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do wydłużenia okresu półtrwania substancji czynnej oraz zwiększenia jej stężenia w osoczu.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek

Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki metforminy u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek są ograniczone. Brak jest wiarygodnych danych pozwalających na oszacowanie ogólnoustrojowej ekspozycji na metforminę w tej grupie w porównaniu z pacjentami o prawidłowej czynności nerek. Z tego względu dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością nerek powinno być rozważane indywidualnie, w oparciu o skuteczność kliniczną i/lub tolerancję leku.⁹

Dzieci i młodzież

Parametry farmakokinetyczne metforminy w populacji pediatrycznej zostały ocenione w badaniach z dawką pojedynczą oraz wielokrotną:

• Badania z dawką pojedynczą: Po podaniu pojedynczej dawki metforminy chlorowodorku wynoszącej 500 mg u dzieci, obserwowano profil farmakokinetyczny podobny do tego, jaki występuje u zdrowych osób dorosłych.¹⁰
• Badania z dawką wielokrotną: Dostępne są dane tylko z jednego badania, w którym po podawaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 7 dni u dzieci, maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) oraz ekspozycja układowa (AUC0-t) były mniejsze odpowiednio o 33% i 40% w porównaniu z dorosłymi pacjentami chorymi na cukrzycę, otrzymującymi taką samą dawkę (500 mg dwa razy na dobę) przez 14 dni. Ze względu na fakt, że dawkowanie metforminy ustala się indywidualnie w oparciu o kontrolę glikemii, dane te mają ograniczone znaczenie kliniczne.¹¹

Parametry farmakokinetyczne metforminy