Właściwości farmakodynamiczne
Zaranta 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10A A07). Jest to substancja aktywna zawarta w produkcie leczniczym Zaranta, dostępnym w tabletkach powlekanych o mocy 5, 10, 15, 20, 30 i 40 mg.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem cholesterolu. Głównym miejscem działania leku jest wątroba – narząd docelowy dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu. Lek zwiększa ilość receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm LDL. Jednocześnie hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, prowadząc do zmniejszenia całkowitej ilości LDL i VLDL.²

Działanie farmakodynamiczne

Rozuwastatyna wykazuje wielokierunkowe działanie na profil lipidowy pacjenta. Zmniejsza stężenie frakcji LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego i triglicerydów, jednocześnie zwiększając stężenie frakcji HDL-cholesterolu. Dodatkowo lek powoduje zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB, frakcji nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG oraz zwiększa stężenie lipoproteiny ApoA-I. W efekcie rozuwastatyna korzystnie modyfikuje współczynniki lipidowe: LDL-C/HDL-C, całkowitego cholesterolu/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.³

Odpowiedź na leczenie rozuwastatyną pojawia się bardzo szybko – już w ciągu tygodnia od rozpoczęcia terapii, a 90% pełnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni. Pełny efekt terapeutyczny obserwuje się zazwyczaj po 4 tygodniach i utrzymuje się on w trakcie dalszego leczenia.⁴

Zależność dawka-efekt w hipercholesterolemii pierwotnej

Badania kliniczne wykazały wyraźną zależność między dawką rozuwastatyny a efektem terapeutycznym u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (typu IIa i IIb). Poniższa tabela przedstawia średnie procentowe zmiany parametrów lipidowych w odniesieniu do wartości początkowych w zależności od zastosowanej dawki leku:

Powyższe dane pokazują wyraźną redukcję stężenia LDL-C już przy najmniejszej dawce 5 mg (o 45%), a także silny, zależny od dawki wpływ na pozostałe parametry lipidowe.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w populacji ogólnej

Rozuwastatyna wykazuje wysoką skuteczność u dorosłych pacjentów z hipercholesterolemią, także współistniejącą z hipertriglicerydemią, niezależnie od rasy, płci, wieku oraz chorób współistniejących, w tym cukrzycy. Dane z badań klinicznych fazy III potwierdzają skuteczność leku w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie podstawowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l). Około 80% pacjentów przyjmujących dawkę 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS) z 1998 roku cel terapii dla stężenia LDL-C (< 3 mmol/l).<sup data-drug="Zaranta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna jest skuteczna u dorosłych pacjentów z hipercholesterolemią występującą z hipertriglicerydemią lub bez niej, niezależnie od rasy, płci, wieku, występowania chorób dodatkowych, takich jak cukrzyca, rodzinna hipercholesterolemia. Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie podstawowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998 roku); około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (6

Rodzinna hipercholesterolemia

Wyniki dużego badania klinicznego, obejmującego 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, wykazały znaczącą skuteczność rozuwastatyny w dawkach od 20 do 80 mg. Stopniowe zwiększanie dawki prowadziło do korzystnych zmian profilu lipidowego. Stosowanie dawki dobowej 40 mg (przez 12 tygodni) spowodowało zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%, a 33% pacjentów osiągnęło cel terapii zgodny z zaleceniami EAS dla stężenia LDL-C (< 3 mmol/l).<sup data-drug="Zaranta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Stosowanie każdej dawki powodowało korzystne działanie na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Cel terapii zgodny z zaleceniami EAS dla stężenia LDL-C (7

W przypadku rodzinnej homozygotycznej hipercholesterolemii, w otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki, 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) leczonych rozuwastatyną w dawkach od 20 do 40 mg uzyskało średnią redukcję stężenia LDL-C o 22%.⁸

Terapia skojarzona

Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wykazały, że jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenie triglicerydów, a terapia skojarzona z niacyną zwiększa stężenie HDL-C.⁹

Badanie METEOR

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu METEOR uczestniczyło 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej serca (wskaźnik ryzyka Framingham <10% w ciągu 10 lat), średnim stężeniem LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) i podkliniczną miażdżycą tętnic. Pacjenci otrzymywali przez 2 lata rozuwastatynę w dawce 40 mg raz na dobę lub placebo. Rozuwastatyna znacząco spowolniła progresję miażdżycy mierzoną współczynnikiem maksymalnej grubości kompleksu błony środkowej i wewnętrznej ściany tętnicy szyjnej (CIMT) dla 12 miejsc w tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% przedział ufności – 0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w stosunku do wartości początkowych przy stosowaniu rozuwastatyny wynosiła -0,0014 mm/rok (zmiana nieistotna statystycznie), podczas gdy w grupie placebo obserwowano progresję o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok [p<0,0001]).<sup data-drug="Zaranta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (METEOR), 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej serca (zdefiniowanych jako wskaźnik ryzyka Framingham <10% w ciągu 10 lat), ze średnią wartością LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), lecz z podkliniczną miażdżycą tętnic (zdiagnozowanej za pomocą badania grubości kompleksu błony środkowej i wewnętrznej ściany tętnicy szyjnej, ang. Carotid Infima Media Thickness – CIMT) zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej przez 2 lata rozuwastatynę w dawce 40 mg raz na dobę lub placebo. Rozuwastatyna znacząco spowolniła współczynnik progresji maksymalnego CIMT dla 12 miejsc w tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% przedział ufności – 0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w stosunku do wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok [statystycznie nieistotne]) dla rozuwastatyny, w porównaniu do progresji o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok [p10

Należy zaznaczyć, że dotychczas nie wykazano bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem wartości CIMT a zmniejszeniem ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. Populacja badania METEOR charakteryzowała się małym ryzykiem choroby wieńcowej serca i nie reprezentuje docelowej populacji dla rozuwastatyny w dawce 40 mg, która powinna być stosowana jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych.¹¹

Badanie JUPITER

W badaniu JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniono wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi o charakterze miażdżycowym u 17802 osób: mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat). Uczestników przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo (n=8901) lub rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata. W grupie otrzymującej rozuwastatynę stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą placebo.<sup data-drug="Zaranta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER), wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi o charakterze miażdżycowym został oceniony u 17802 mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat). Uczestnicy badania byli losowo przypisani do grupy stosującej placebo (n=8901) i grupy stosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata. Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p12

Analiza post-hoc w podgrupie wysokiego ryzyka złożonej z osób z wyjściowym współczynnikiem ryzyka według skali Framingham >20% (1558 pacjentów) wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p=0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów (p=0,193).^{20% (1558 pacjentów) wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p = 0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193).”>13}

Podobne wyniki uzyskano w analizie post-hoc w podgrupie dużego ryzyka (9302 pacjentów) z wyjściową wartością ryzyka wg skali punktacyjnej Framingham Risk Score (FRS) ≥5% (ekstrapolowana dla pacjentów powyżej 65 lat). Wykazano statystycznie znaczące (p=0,0003) zmniejszenie złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 5,1 na 1000 pacjento-lat, a całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona (p=0,076).¹⁴

Profil bezpieczeństwa w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie z powodu działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były:

• ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny vs. 0,2% w grupie placebo)
• ból brzucha (0,03% vs. 0,02%)
• wysypka (0,02% vs. 0,03%)

Do najczęstszych działań niepożądanych występujących z częstością większą lub zbliżoną do placebo należały:

• infekcje układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny vs. 8,6% w grupie placebo)
• zapalenia nosogardła (7,6% vs. 7,2%)
• ból pleców (7,6% vs. 6,9%)
• ból mięśni (7,6% vs. 6,6%)

¹⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w podwójnie ślepym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu. Badanie składało się z 12-tygodniowej fazy z aktywnym leczeniem (n=176, 97 chłopców i 79 dziewcząt w wieku 10-17 lat, II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera, dziewczęta co najmniej rok po pierwszej miesiączce), po której następowała 40-tygodniowa, otwarta faza z dostosowywaniem dawki rozuwastatyny (n=173, 96 chłopców i 77 dziewcząt). Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a pod względem stadium rozwoju płciowego według skali Tannera: 17% w stadium II, 18% w stadium III, 40% w stadium IV i 25% w stadium V.¹⁶

W pierwszej fazie badania (12 tygodni) pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 5, 10 lub 20 mg lub placebo raz na dobę. Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 38,3%, 44,6% i 50,0% przy dawkach odpowiednio 5, 10 i 20 mg, w porównaniu z 0,7% w grupie placebo. W 40-tygodniowej, otwartej fazie badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 ze 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny w postaci stężenia cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.¹⁷

Po 52 tygodniach badania nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI ani dojrzałość płciową.¹⁸

W kolejnym 2-letnim otwartym badaniu klinicznym z dostosowywaniem dawki do dawki docelowej uczestniczyło 198 dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 6-17 lat (88 chłopców i 110 dziewcząt, stadium rozwojowe <II-V wg skali Tannera). Wszyscy pacjenci rozpoczynali od dawki 5 mg rozuwastatyny raz na dobę. U pacjentów w wieku 6-9 lat (n=64) można było zwiększyć dawkę maksymalnie do 10 mg raz na dobę, a u pacjentów w wieku 10-17 lat (n=134) maksymalnie do 20 mg raz na dobę.<sup data-drug="Zaranta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe 19

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL-C względem wartości wyjściowych wyniosło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; po 24 miesiącach: 133 mg/dl). W poszczególnych grupach wiekowych średnie zmniejszenie LDL-C względem wartości wyjściowych wynosiło:

• -43% w grupie 6 do <10 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• -45% w grupie 10 do <14 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• -35% w grupie 14 do <18 lat (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl)

<sup data-drug="Zaranta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdej grupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl); oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do 20

Podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach 5, 10 i 20 mg osiągnięto również statystycznie istotne średnie zmiany względem wartości wyjściowych następujących drugorzędowych parametrów lipidowych i lipoprotein: HDL-C, cholesterolu całkowitego, non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C, ApoB oraz ApoB/ApoA-1. Wszystkie zmiany prowadziły do poprawy profilu lipidowego i utrzymywały się przez 2 lata.²¹

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową.²²

Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia u dzieci i młodzieży

Rozuwastatynę badano także w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia w toku badania (cross-over). Oceniano skuteczność dawki 20 mg raz dziennie względem placebo u 14 dzieci i młodzieży (w wieku 6-17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie składało się z kilku faz:

1. 4-tygodniowa faza wprowadzenia diety, podczas której pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 10 mg
2. faza cross-over składająca się z 6-tygodniowego okresu leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym go lub następującym po nim okresem podawania placebo
3. 12-tygodniowa faza leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg

Pacjenci, którzy rozpoczęli badanie podczas terapii ezetymibem lub aferezą, kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.²³

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Stwierdzono również statystycznie istotne zmniejszenie stężeń cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003), cholesterolu nie-HDL (22,9%, p=0,003) oraz ApoB (17,1%, p=0,024). Zaobserwowano także redukcję TG, LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1.²⁴

Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, które nastąpiło po 6 tygodniach stosowania placebo, utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia. U jednego pacjenta po zwiększeniu dawki do 40 mg nastąpiło dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (8,0%), cholesterolu całkowitego (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia.²⁵

Podczas rozszerzonego, otwartego leczenia u 9 pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni, redukcja LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12,1% do -21,3%.²⁶

W dodatkowym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki u 7 pacjentów w wieku 8-17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg obserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C (21,0%), cholesterolu całkowitego (19,2%) oraz cholesterolu nie-HDL (21,0%) względem wartości wyjściowych. Wyniki te były spójne z obserwowanymi we wcześniejszym badaniu.²⁷

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego rozuwastatynę u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym.²⁸