Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lewofloksacyny

Lewofloksacyna, substancja czynna produktu leczniczego Xyvelam (dostępnego w dawkach 250 mg i 500 mg w postaci tabletek powlekanych), została poddana szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu określenia jej profilu bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono kompleksowe dane dotyczące właściwości toksykologicznych, wpływu na reprodukcję, potencjału genotoksycznego i fototoksycznego lewofloksacyny.¹

Badania toksyczności

Przeprowadzone konwencjonalne badania toksykologiczne obejmowały ocenę toksyczności po podaniu jednorazowym oraz wielokrotnym lewofloksacyny. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi podczas stosowania leku w zalecanych dawkach terapeutycznych.²

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania wpływu lewofloksacyny na reprodukcję wykazały, że substancja ta nie powoduje zaburzeń płodności ani zdolności rozrodczych u szczurów. Zaobserwowano jedynie opóźnienie dojrzewania płodu, które było związane z toksycznym wpływem lewofloksacyny na organizm matki. Jest to istotna obserwacja, wskazująca że negatywny wpływ na rozwój potomstwa wynikał z pośredniego oddziaływania przez organizm matki, a nie z bezpośredniego działania na płód.³

Potencjał genotoksyczny

Ocena potencjału genotoksycznego lewofloksacyny obejmowała szereg badań in vitro i in vivo. W badaniach in vitro zaobserwowano następujące wyniki:

• Lewofloksacyna nie wywoływała mutacji genowych w hodowlach komórek bakterii ani ssaków.⁴
• Stwierdzono natomiast aberracje chromosomalne w hodowli in vitro komórek płucnych chomika chińskiego. Efekt ten przypisuje się hamowaniu enzymu topoizomerazy II, co stanowi jeden z mechanizmów działania przeciwbakteryjnego lewofloksacyny.⁵

Kompleksowe badania genotoksyczności in vivo obejmowały:

• Test mikrojąderkowy – wynik negatywny
• Test wymiany siostrzanych chromatyd – wynik negatywny
• Test syntezy „nieprogramowanego” DNA – wynik negatywny
• Test dominacji letalnej – wynik negatywny

Wszystkie powyższe badania in vivo nie wykazały żadnego działania genotoksycznego lewofloksacyny, co sugeruje, że obserwowane w warunkach in vitro aberracje chromosomalne nie mają znaczenia w warunkach in vivo.⁶

Potencjał fototoksyczny i fotokarcinogenny

Ze względu na strukturę chemiczną fluorochinolonów, przeprowadzono również badania potencjału fototoksycznego lewofloksacyny:

• Lewofloksacyna wykazała działanie fototoksyczne u myszy jedynie przy zastosowaniu bardzo dużych dawek, przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.⁷
• W testach fotomutagenności lewofloksacyna nie wykazała wpływu genotoksycznego.⁸
• Badania fotokarcinogenności wykazały nawet działanie hamujące rozwój komórek nowotworowych pod wpływem lewofloksacyny.⁹

Wpływ na chrząstki stawowe

Podobnie jak inne antybiotyki z grupy fluorochinolonów, lewofloksacyna wykazała wpływ na chrząstki stawowe u zwierząt laboratoryjnych. Zaobserwowano tworzenie odwarstwień i jam w chrząstkach stawowych u szczurów i psów. Efekt ten był zdecydowanie bardziej nasilony u młodych osobników, co potwierdza znane właściwości fluorochinolonów i uzasadnia ograniczenia w stosowaniu tych leków u dzieci i młodzieży w okresie wzrostu.¹⁰

Potencjał karcinogenny

Przeprowadzone badania dotyczące potencjalnego działania rakotwórczego lewofloksacyny nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi. Jest to zgodne z ogólnym profilem bezpieczeństwa tej substancji, który został potwierdzony w innych obszarach badań przedklinicznych.¹¹