Właściwości farmakokinetyczne
Vixam 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne klopidogrelu

Właściwości farmakokinetyczne leku Vixam (klopidogrel) obejmują szereg procesów zachodzących w organizmie od momentu przyjęcia leku do jego eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis poszczególnych parametrów farmakokinetycznych klopidogrelu w dawce 75 mg.¹

Wchłanianie

Klopidogrel po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. Po przyjęciu pojedynczej dawki 75 mg, jak również przy wielokrotnym podawaniu w tej samej dawce dobowej, substancja czynna ulega szybkiej absorpcji. Maksymalne stężenie niezmienionego klopidogrelu w osoczu (wynoszące około 2,2-2,5 ng/ml po pojedynczej dawce 75 mg) osiągane jest stosunkowo szybko – po około 45 minutach od przyjęcia preparatu. Biodostępność klopidogrelu szacowana na podstawie wydalania z moczem metabolitów wynosi co najmniej 50%.²

Dystrybucja

Istotną cechą klopidogrelu jest jego zdolność do wiązania z białkami osocza. Badania in vitro wykazały, że zarówno sam klopidogrel, jak i jego główny krążący metabolit (który jest nieaktywny farmakologicznie) wiążą się odwracalnie z białkami osocza ludzkiego w znacznym stopniu – odpowiednio w 98% oraz 94%. Wiązanie to nie ulega wysyceniu nawet przy szerokim zakresie stężeń leku, co ma istotne znaczenie dla stabilności dystrybucji klopidogrelu w organizmie.³

Metabolizm

Klopidogrel podlega intensywnym procesom metabolicznym zachodzącym głównie w wątrobie. Zarówno badania in vitro, jak i in vivo wskazują na istnienie dwóch głównych szlaków metabolicznych tej substancji:⁴

1. Szlak z udziałem esteraz – hydrolizują one klopidogrel do nieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego, która stanowi aż 85% wszystkich krążących w osoczu metabolitów.
2. Szlak z udziałem izoenzymów cytochromu P450 – w tym procesie uczestniczy szereg izoenzymów (CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6), które przekształcają klopidogrel najpierw do metabolitu pośredniego (2-oksoklopidogrelu), a następnie do aktywnego metabolitu, będącego pochodną tiolową.

Czynny metabolit tiolowy, który zidentyfikowano w badaniach in vitro, charakteryzuje się szybkim i nieodwracalnym wiązaniem z receptorami płytek krwi, co prowadzi do zahamowania ich agregacji. Ten mechanizm jest podstawą działania przeciwpłytkowego klopidogrelu.⁵

Eliminacja

Badania z użyciem klopidogrelu znakowanego izotopem 14C wykazały, że lek jest wydalany zarówno przez nerki, jak i z kałem. W okresie 120 godzin po podaniu doustnym dawki znakowanego klopidogrelu około 50% podanej dawki było wydalane z moczem, a około 46% z kałem. Po przyjęciu pojedynczej dawki 75 mg, okres półtrwania niezmienionego klopidogrelu wynosi około 6 godzin. Natomiast główny krążący metabolit (nieaktywny) charakteryzuje się dłuższym okresem półtrwania w fazie eliminacji, wynoszącym około 8 godzin, zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym.⁶

Farmakogenetyka

Szczególnie istotnym aspektem farmakokinetyki klopidogrelu jest jej zależność od polimorfizmu genetycznego izoenzymów cytochromu P450. Zwłaszcza izoenzym CYP2C19 odgrywa kluczową rolę w bioaktywacji klopidogrelu, uczestnicząc w powstawaniu zarówno metabolitu pośredniego (2-oksoklopidogrelu), jak i aktywnego metabolitu tiolowego.⁷

Farmakokinetyka i przeciwpłytkowe działanie aktywnego metabolitu klopidogrelu, oceniane ex vivo w teście agregacji płytek krwi, wykazują istotne różnice w zależności od genotypu CYP2C19. Allel CYP2C19*1 odpowiada prawidłowemu, pełnemu metabolizmowi leku, natomiast allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 wiążą się ze zmniejszoną aktywnością enzymatyczną i osłabionym metabolizmem klopidogrelu.⁸

Allele związane ze zmniejszonym metabolizmem występują z różną częstością w poszczególnych grupach etnicznych. Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 stanowią aż 85% alleli o zmniejszonej aktywności u osób rasy białej i 99% u osób rasy żółtej. Inne rzadziej występujące allele związane ze zmniejszonym metabolizmem to: CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8.⁹

Genotypy i fenotypy metabolizmu CYP2C19

Na podstawie genotypu CYP2C19 można wyróżnić trzy główne fenotypy metaboliczne, które występują z różną częstością w poszczególnych grupach etnicznych:¹⁰

W badaniach klinicznych przeprowadzonych u 227 osób wykazano, że genotyp CYP2C19 ma istotny wpływ na farmakokinetykę aktywnego metabolitu klopidogrelu. U osób ze średnim i słabym metabolizmem CYP2C19 obserwowano zmniejszenie stężenia maksymalnego (Cmax) oraz pola pod krzywą stężenia w czasie (AUC) czynnego metabolitu o 30-50% po podaniu klopidogrelu w dawce 300 lub 600 mg (dawka początkowa) i 75 mg (dawka podtrzymująca).¹¹

Zmniejszona ekspozycja na aktywny metabolit klopidogrelu przekłada się na osłabienie działania hamującego agregację płytek krwi lub wyższą resztkową reaktywność płytek. Badania z udziałem 4520 osób potwierdziły zmniejszone działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu u osób ze słabym i średnim metabolizmem. Względna różnica w działaniu przeciwpłytkowym między różnymi genotypami jest różna w poszczególnych badaniach i zależy od metody zastosowanej do oceny odpowiedzi na leczenie, ale zwykle wynosi powyżej 30%.¹²

Wpływ genotypu na wyniki leczenia klopidogrelem

Związek między genotypem CYP2C19 a skutecznością kliniczną leczenia klopidogrelem był przedmiotem analiz w dwóch badaniach klinicznych (post hoc): w części badania CLARITY (n=465) oraz w badaniu TRITON-TIMI 38 (n=1477), a także w 5 badaniach kohortowych, które łącznie objęły 6489 pacjentów.¹³

Wyniki tych badań nie są jednoznaczne. W badaniu CLARITY oraz w jednym z badań kohortowych (n=765; Trenk) nie obserwowano różnic w częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych w zależności od genotypu. Natomiast w badaniu TRITON-TIMI 38 i w trzech innych badaniach kohortowych (n=3516; Collet, Sibbing, Giusti) u pacjentów z zaburzonym metabolizmem (średni lub słabi metabolizerzy) stwierdzono częstsze występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgonu, zawału mięśnia sercowego i udaru) lub zakrzepicy w stencie w porównaniu do osób z szybkim metabolizmem. W piątym badaniu kohortowym (n=2208; Simon) częstsze występowanie incydentów dotyczyło wyłącznie osób z fenotypem słabego metabolizmu.¹⁴

Badania farmakogenetyczne mogą być pomocne w identyfikacji genotypów związanych ze zmienną aktywnością izoenzymu CYP2C19, co może mieć znaczenie przy indywidualizacji terapii klopidogrelem.¹⁵

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Dotychczas nie określono szczegółowo farmakokinetyki aktywnego metabolitu klopidogrelu w określonych populacjach szczególnych, co stanowi pewne ograniczenie w pełnym zrozumieniu różnic w odpowiedzi na lek w tych grupach pacjentów.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężką chorobą nerek (klirens kreatyniny od 5 do 15 ml/min) poddanych leczeniu klopidogrelem w dawce 75 mg na dobę obserwowano pewne różnice w działaniu przeciwpłytkowym w porównaniu do osób zdrowych. Hamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek było mniejsze (25%) niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Mimo to, czas krwawienia był porównywalny z tym obserwowanym u zdrowych osób otrzymujących tę samą dawkę klopidogrelu. Istotny jest również fakt, że tolerancja kliniczna leku była dobra u wszystkich pacjentów z ciężką chorobą nerek.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, którzy otrzymywali klopidogrel w dawce 75 mg na dobę przez 10 dni, zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek było porównywalne do obserwowanego u osób zdrowych. Również średni czas przedłużenia krwawienia był podobny w obu grupach. Obserwacje te sugerują, że mimo znacznego udziału wątroby w metabolizmie klopidogrelu, ciężkie zaburzenia jej czynności nie wpływają istotnie na farmakokinetykę i farmakodynamikę leku.¹⁸

Różnice etniczne

Istotnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę klopidogrelu są różnice etniczne w rozpowszechnieniu alleli CYP2C19 o zmienionej aktywności. Jak wspomniano wcześniej, rozkład fenotypów metabolicznych znacząco różni się między populacjami rasy białej, czarnej i żółtej. Szczególnie wysoki odsetek osób ze średnim (50%) i słabym (14%) metabolizmem występuje w populacji rasy żółtej, co może mieć istotne znaczenie kliniczne.¹⁹

Należy jednak zaznaczyć, że dostępne dane literaturowe są ograniczone i nie pozwalają na jednoznaczne określenie wpływu genotypów CYP na wyniki kliniczne po leczeniu klopidogrelem u populacji rasy żółtej. Wymaga to dalszych, bardziej ukierunkowanych badań w tej grupie etnicznej.²⁰