Właściwości farmakodynamiczne

Klopidogrel, substancja czynna leku Vixam (75 mg, tabletki powlekane), należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów agregacji płytek krwi z wyłączeniem heparyny (kod ATC: B01AC04). Lek ten wykazuje wielokierunkowe działanie farmakodynamiczne, którego głównym mechanizmem jest hamowanie agregacji płytek krwi, co prowadzi do zmniejszenia ryzyka występowania incydentów zakrzepowo-zatorowych.¹

Mechanizm działania

Klopidogrel jest prolekiem, który wymaga metabolicznej aktywacji przez enzymy cytochromu CYP450, aby przekształcić się w aktywny metabolit o działaniu przeciwpłytkowym. Czynny metabolit klopidogrelu selektywnie hamuje wiązanie difosforanu adenozyny (ADP) z jego receptorem płytkowym P2Y12, blokując dalszą aktywację kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa zależną od ADP, co prowadzi do zahamowania agregacji płytek krwi.²

Charakterystyczną cechą działania klopidogrelu jest nieodwracalny charakter modyfikacji receptora płytkowego. Oznacza to, że płytki poddane działaniu leku pozostają pod jego wpływem przez cały okres swojego życia (około 7-10 dni), a powrót prawidłowej funkcji płytek krwi następuje z szybkością zgodną z fizjologicznym odnowieniem populacji płytek w organizmie.³

Klopidogrel wykazuje również zdolność hamowania agregacji płytek krwi indukowanej przez inne agonisty niż ADP. Dzieje się to poprzez zablokowanie nasilonej aktywacji płytek krwi przez uwolniony ADP.⁴

Należy pamiętać, że ze względu na fakt, iż czynny metabolit klopidogrelu powstaje w wyniku metabolizmu regulowanego przez enzymy CYP450, które mogą wykazywać polimorfizm genetyczny lub podlegać interakcjom z innymi lekami, nie u wszystkich pacjentów osiąga się jednakowy stopień zahamowania agregacji płytek krwi.⁵

Efekty farmakodynamiczne

Stosowanie klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę powoduje znaczące zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek już od pierwszego dnia leczenia. Efekt ten stopniowo narasta i osiąga stan równowagi między 3. a 7. dniem terapii. W stanie równowagi dynamicznej, średni poziom hamowania obserwowany po dawce 75 mg na dobę wynosi między 40% a 60%.⁶

Po zaprzestaniu leczenia klopidogrelem, agregacja płytek krwi oraz czas krwawienia stopniowo powracają do wartości wyjściowych, zazwyczaj w ciągu 5 dni.⁷

Skuteczność kliniczna

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność klopidogrelu zostały potwierdzone w czterech dużych badaniach klinicznych przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem ponad 80 000 pacjentów. Były to badania:⁸

• CAPRIE – porównujące klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym (ASA)
• CURE, CLARITY i COMMIT – porównujące klopidogrel z placebo, oba produkty lecznicze podawane w skojarzeniu z ASA oraz innym standardowym leczeniem

Badanie CAPRIE

Badanie CAPRIE obejmowało 19 185 pacjentów z objawową zakrzepicą w przebiegu miażdżycy, manifestującą się jako:<sup data-drug="Vixam" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie CAPRIE obejmowało 19 185 pacjentów z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy, która manifestowała się jako świeży zawał mięśnia sercowego (9

• świeży zawał mięśnia sercowego (w okresie krótszym niż 35 dni)
• świeży udar niedokrwienny (w przedziale czasowym od 7 dni do 6 miesięcy)
• rozpoznana choroba tętnic obwodowych (PAD – Peripheral Arterial Disease)

Pacjenci byli randomizowani do grupy otrzymującej klopidogrel w dawce 75 mg/dobę lub ASA w dawce 325 mg/dobę i obserwowani przez okres od 1 do 3 lat. W podgrupie pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, większość badanych otrzymywała ASA przez pierwsze kilka dni po ostrym zawale mięśnia sercowego.¹⁰

Wyniki badania wykazały, że klopidogrel w porównaniu z ASA znacząco zmniejszał częstość wystąpienia nowych incydentów niedokrwiennych (złożony punkt końcowy obejmujący zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny i śmierć z przyczyn naczyniowych). W analizie zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT) zaobserwowano 939 incydentów w grupie przyjmującej klopidogrel i 1020 incydentów w grupie ASA, co oznacza względne zmniejszenie ryzyka (RRR – Relative Risk Reduction) o 8,7% (95% CI: 0,2 do 16,4; p = 0,045).¹¹

Przekładając powyższe wyniki na wartości bezwzględne, oznacza to, że na każdych 1000 pacjentów leczonych przez 2 lata, klopidogrel w porównaniu z ASA zapobiegał wystąpieniu nowego incydentu niedokrwiennego u dodatkowych 10 pacjentów (95% CI: 0 do 20).¹²

Analiza ogólnej śmiertelności jako wtórnego punktu końcowego nie wykazała istotnych statystycznie różnic pomiędzy klopidogrelem (5,8%) a ASA (6,0%).¹³

Analiza podgrup wydzielonych na podstawie stanów kwalifikujących do włączenia do badania wykazała, że:¹⁴

• Największa korzyść (osiągająca znamienność statystyczną przy p = 0,003) wystąpiła u pacjentów włączonych z powodu PAD, szczególnie u tych, którzy mieli również zawał mięśnia sercowego w wywiadzie (RRR = 23,7%; CI: 8,9 do 36,2)
• Mniejsza korzyść (nieróżniąca się znamiennie od ASA) wystąpiła u pacjentów z udarem (RRR = 7,3%; CI: -5,7 do 18,7 [p=0,258])
• U pacjentów, którzy zostali włączeni do badania wyłącznie na podstawie świeżego zawału mięśnia sercowego, klopidogrel był liczbowo gorszy, ale nie statystycznie różny od ASA (RRR = -4,0%; CI: -22,5 do 11,7 [p=0,639])

Dodatkowo analiza podgrup na podstawie wieku wskazywała, że korzyść ze stosowania klopidogrelu u pacjentów powyżej 75 lat była mniejsza niż u pacjentów ≤75 lat.¹⁵

Ponieważ badanie CAPRIE nie miało wystarczającej mocy statystycznej do oceny skuteczności w indywidualnych podgrupach, nie można jednoznacznie stwierdzić, czy różnice we względnym zmniejszeniu ryzyka pomiędzy różnymi stanami są rzeczywiste, czy są wynikiem przypadku.¹⁶

Badanie CURE

Badanie CURE obejmowało 12 562 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), u których objawy bólu w klatce piersiowej lub cechy wskazujące na niedokrwienie wystąpiły w ciągu ostatnich 24 godzin. Kryteria włączenia wymagały, aby pacjenci mieli zmiany w EKG zgodne z nowym niedokrwieniem lub podwyższone enzymy sercowe albo troponinę I lub T, co najmniej 2-krotnie przewyższające górną granicę normy.¹⁷

Pacjenci zostali zrandomizowani do dwóch grup:¹⁸

• klopidogrel (300 mg dawka nasycająca, a następnie 75 mg/dobę, N=6 259)
• placebo (N=6 303)

Oba produkty lecznicze były podawane w skojarzeniu z ASA (75-325 mg raz na dobę) i innymi standardowymi sposobami leczenia. Pacjenci byli leczeni przez okres do jednego roku.¹⁹

W badaniu CURE, 823 (6,6%) pacjentów otrzymywało jednocześnie leczenie antagonistami receptora GPIIb/IIIa. Heparyny podawano u ponad 90% pacjentów, a jednoczesne stosowanie heparyn nie wpływało znacząco na częstość krwawień w porównaniu między grupami klopidogrelu i placebo.²⁰

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania (śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar) wystąpił u 582 (9,3%) pacjentów w grupie leczonej klopidogrelem i u 719 (11,4%) pacjentów w grupie placebo. Względne zmniejszenie ryzyka dla grupy leczonej klopidogrelem wyniosło 20% (95% CI: 10% do 28%; p=0,00009).²¹

Analizując względne zmniejszenie ryzyka w zależności od zastosowanej metody leczenia, stwierdzono, że wynosiło ono:²²

• 17% w przypadku pacjentów leczonych zachowawczo
• 29% w przypadku pacjentów poddanych przezskórnej angioplastyce naczyń wieńcowych (PTCA – Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty) z implantacją stentu lub bez
• 10% u pacjentów poddanych operacji wieńcowego przeszczepu omijającego (CABG – Coronary Artery Bypass Graft)

Leczenie klopidogrelem zapobiegało występowaniu nowych incydentów sercowo-naczyniowych (pierwszorzędowy punkt końcowy) z różnym względnym zmniejszeniem ryzyka w poszczególnych okresach obserwacji:²³

• 22% (CI: 8,6, 33,4) między miesiącami 0-1
• 32% (CI: 12,8, 46,4) między miesiącami 1-3
• 4% (CI: -26,9, 26,7) między miesiącami 3-6
• 6% (CI: -33,5, 34,3) między miesiącami 6-9
• 14% (CI: -31,6, 44,2) między miesiącami 9-12

Z danych tych wynika, że powyżej 3 miesięcy leczenia korzyść obserwowana w grupie klopidogrel + ASA nie zwiększała się dalej, podczas gdy ryzyko krwawienia utrzymywało się.²⁴

Stosowanie klopidogrelu w badaniu CURE wiązało się ze zmniejszoną potrzebą zastosowania leczenia trombolitycznego (RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) i inhibitorów GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).²⁵

Równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy (śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar lub oporne na leczenie niedokrwienie) wystąpił u 1035 (16,5%) pacjentów w grupie klopidogrelu i 1187 (18,8%) pacjentów w grupie placebo, co dało względne zmniejszenie ryzyka o 14% (95% CI: 6% do 21%, p=0,0005) w grupie leczonej klopidogrelem.²⁶

Ta korzyść wynikała głównie ze statystycznie znamiennego zmniejszenia częstości występowania zawału mięśnia sercowego – 287 (4,6%) przypadków w grupie klopidogrelu wobec 363 (5,8%) w grupie placebo. Nie zaobserwowano wpływu na częstość ponownej hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej.²⁷

Wyniki uzyskane w populacjach o różnych charakterystykach (np. niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, poziomy ryzyka od niskiego do wysokiego, cukrzyca, potrzeba wykonania rewaskularyzacji, wiek, płeć, itd.) były zgodne z wynikami pierwotnej analizy.²⁸

W analizie post-hoc, która objęła 2172 pacjentów (17% uczestników badania CURE) ze wszczepionymi stentami (badanie Stent-CURE), dane wskazywały na znamienne RRR o 26,2% na korzyść klopidogrelu względem placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu). Stwierdzono również znamienne zmniejszenie ryzyka względnego o 23,9% w odniesieniu do drugiego złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub niedokrwienie oporne na leczenie).²⁹

Profil bezpieczeństwa terapii klopidogrelem w tej podgrupie pacjentów nie budził szczególnych zastrzeżeń. Wyniki uzyskane w tej szczególnej grupie pacjentów były zgodne z obserwowanymi w całym badaniu.³⁰

Korzyści obserwowane po klopidogrelu były niezależne od innych doraźnych i długotrwałych terapii układu sercowo-naczyniowego (takich jak heparyna lub heparyna drobnocząsteczkowa, antagoniści GPIIb/IIIa, produkty lecznicze obniżające stężenie lipidów, beta-adrenolityki i inhibitory ACE). Skuteczność klopidogrelu obserwowano niezależnie od dawki ASA (75-325 mg raz na dobę).³¹

Badania zawału z uniesieniem odcinka ST

Bezpieczeństwo i skuteczność klopidogrelu u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST oceniano w dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby: CLARITY i COMMIT.³²

Badanie CLARITY

Badanie CLARITY objęło 3491 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 12 godzin wystąpił zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST i zostali zakwalifikowani do leczenia trombolitycznego. Pacjentom podawano klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, a następnie 75 mg na dobę, n=1752) lub placebo (n=1739), w skojarzeniu z ASA (150 do 325 mg jako dawka nasycająca, a następnie 75 do 162 mg na dobę), lekiem fibrynolitycznym i, w razie wskazań, heparyną. Obserwacja pacjentów trwała 30 dni.³³

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy stanowiło wystąpienie jednego z następujących zdarzeń: zamknięcie tętnicy związanej z zawałem w angiogramie przed wypisem ze szpitala lub zgon, lub powtórny zawał mięśnia sercowego przed angiografią naczyń wieńcowych.³⁴

Populacja badana obejmowała 19,7% kobiet oraz 29,2% pacjentów w wieku ≥65 lat. Ogółem 99,7% pacjentów otrzymywało leki fibrynolityczne (swoiste dla fibryny: 68,7%, nieswoiste dla fibryny: 31,1%), 89,5% – heparynę, 78,7% – leki beta-adrenolityczne, 54,7% – inhibitory ACE, a 63% – statyny.³⁵

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania osiągnęło 15,0% pacjentów w grupie leczonej klopidogrelem oraz 21,7% w grupie otrzymującej placebo, co stanowi bezwzględne zmniejszenie o 6,7% oraz względne zmniejszenie o 36% szans osiągnięcia punktu końcowego na korzyść klopidogrelu (95% CI: 24, 47%; p < 0,001). Ten korzystny efekt był związany głównie ze zmniejszeniem występowania zamkniętych tętnic związanych z zawałem.<sup data-drug="Vixam" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowy punkt końcowy badania osiągnęło 15,0% pacjentów w grupie leczonej klopidogrelem oraz 21,7% w grupie otrzymującej placebo, co stanowi bezwzględne zmniejszenie o 6,7% oraz zmniejszenie o 36% szans osiągnięcia punktu końcowego na korzyść klopidogrelu (95% CI: 24, 47%; p 36

Korzystny wpływ klopidogrelu był widoczny we wszystkich uprzednio zdefiniowanych podgrupach z uwzględnieniem wieku i płci pacjentów, lokalizacji zawału oraz rodzaju zastosowanego leku fibrynolitycznego lub heparyny.³⁷

Badanie COMMIT

Badanie COMMIT, prowadzone w modelu czynnikowym 2×2 grupy, objęło 45 852 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpiły objawy wskazujące na zawał mięśnia sercowego z potwierdzającymi to nieprawidłowościami w EKG (tj. uniesieniem odcinka ST, obniżeniem odcinka ST lub blokiem lewej odnogi pęczka Hisa).³⁸

Pacjenci otrzymywali klopidogrel (75 mg na dobę, n=22 961) lub placebo (n=22 891) w skojarzeniu z ASA (162 mg na dobę) przez 28 dni lub do wypisu ze szpitala.³⁹

Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe stanowiły zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz pierwsze wystąpienie ponownego zawału, udaru mózgu lub zgonu.⁴⁰

Badana populacja obejmowała 27,8% kobiet, 58,4% pacjentów w wieku ≥60 lat (26% ≥70 lat) oraz 54,5% pacjentów otrzymujących leki fibrynolityczne.⁴¹

Klopidogrel w sposób istotny statystycznie zmniejszał względne ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 7% (p=0,029) oraz łącznie względne ryzyko ponownego zawału, udaru mózgu i zgonu o 9% (p=0,002), co stanowi bezwzględne zmniejszenie odpowiednio o 0,5% i 0,9%.⁴²

Korzyści ze stosowania klopidogrelu występowały niezależnie od wieku, płci i stosowania lub nie leków fibrynolitycznych oraz były obserwowane już w ciągu pierwszych 24 godzin leczenia.⁴³