Właściwości farmakodynamiczne wildagliptyny

Wildagliptyna, składnik aktywny leku Viglita, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów peptydazy dipeptydylowej 4 (DPP-4), stosowanych w leczeniu cukrzycy typu 2 (kod ATC: A10BH02). Jest to lek z grupy związków poprawiających czynność wysepek Langerhansa, charakteryzujący się silnym i selektywnym hamowaniem enzymu DPP-4.¹

Mechanizm działania

Podanie wildagliptyny skutkuje szybkim i całkowitym zahamowaniem aktywności enzymu DPP-4, co prowadzi do zwiększenia stężenia endogennych inkretyn: glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1) oraz żołądkowego peptydu hamującego (GIP). Efekt ten obserwuje się zarówno na czczo, jak i po posiłku.²

Działanie farmakodynamiczne

Zwiększone stężenie endogennych inkretyn pod wpływem wildagliptyny poprawia wrażliwość komórek beta trzustki na glukozę, co skutkuje lepszym wydzielaniem insuliny zależnym od stężenia glukozy. W badaniach klinicznych stosowanie wildagliptyny w dawkach 50-100 mg na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 prowadziło do znaczącej poprawy markerów czynności komórek beta, w tym:

• wskaźnika HOMA-β (ang. Homeostasis Model Assessment-β)
• stosunku proinsuliny do insuliny
• reaktywności komórek beta w teście tolerancji często podawanego posiłku

Co istotne, u osób bez cukrzycy (z prawidłową glikemią) wildagliptyna nie wywołuje stymulacji wydzielania insuliny ani nie zmniejsza stężenia glukozy.³

Wildagliptyna, zwiększając endogenne stężenie GLP-1, wpływa również na poprawę wrażliwości komórek alfa trzustki na glukozę. Prowadzi to do lepszego dostosowania wydzielania glukagonu do aktualnego stężenia glukozy we krwi. Zwiększony współczynnik insulina/glukagon podczas hiperglikemii, wynikający z podwyższonego stężenia inkretyn, prowadzi do zmniejszenia wytwarzania glukozy w wątrobie na czczo i po posiłku, co skutkuje obniżeniem glikemii.⁴

Warto zaznaczyć, że podczas leczenia wildagliptyną nie zaobserwowano wpływu zwiększonego stężenia GLP-1 na opóźnianie opróżniania żołądkowego.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne podstawowe

Wildagliptyna została szeroko przebadana w programie badań klinicznych obejmującym ponad 15000 pacjentów z cukrzycą typu 2, uczestniczących w podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych placebo lub substancją czynną, trwających do ponad 2 lat. Wildagliptynę w dawkach 50 mg raz na dobę, 50 mg dwa razy na dobę lub 100 mg raz na dobę podawano ponad 9000 pacjentom, w tym ponad 5000 mężczyznom i ponad 4000 kobietom. Ponad 1900 pacjentów przyjmujących lek było w wieku ≥65 lat.⁶

W badaniach klinicznych wykazano, że wildagliptyna stosowana zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z metforminą, sulfonylomocznikiem lub tiazolidynodionem, skutecznie poprawiała kontrolę glikemii. Efekt ten został potwierdzony klinicznie istotnym zmniejszeniem wartości hemoglobiny glikowanej (HbA1c) w punkcie końcowym względem wartości wyjściowych.⁷ Obserwowano silniejszy efekt obniżenia HbA1c u pacjentów z wyższymi wartościami wyjściowymi.⁸

Wildagliptyna w monoterapii

W 52-tygodniowym badaniu porównującym wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z metforminą (dawka zwiększana stopniowo do 2 g/dobę), wildagliptyna zmniejszyła wyjściowe wartości HbA1c o 1%, podczas gdy metformina o 1,6%. Różnica ta nie była istotna statystycznie. Istotną obserwacją było to, że pacjenci leczeni wildagliptyną zgłaszali znacząco rzadziej niepożądane reakcje żołądkowo-jelitowe w porównaniu z pacjentami leczonymi metforminą.⁹

W 24-tygodniowym badaniu porównującym wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z rozyglitazonem (8 mg raz na dobę) u pacjentów ze średnimi wyjściowymi wartościami HbA1c wynoszącymi 8,7%, średnie obniżenie HbA1c wynosiło -1,20% dla wildagliptyny i -1,48% dla rozyglitazonu. Znacząca różnica dotyczyła zmian masy ciała – u pacjentów otrzymujących rozyglitazon obserwowano średni wzrost masy ciała (+1,6 kg), podczas gdy u pacjentów leczonych wildagliptyną nie odnotowano istotnego zwiększenia masy ciała (-0,3 kg). Dodatkowo, częstość występowania obrzęków obwodowych była niższa w grupie otrzymującej wildagliptynę (2,1%) niż w grupie otrzymującej rozyglitazon (4,1%).¹⁰

W 2-letnim badaniu klinicznym porównującym wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z gliklazydem (do 320 mg/dobę), po dwóch latach średnie zmniejszenie HbA1c od wartości wyjściowej 8,6% wynosiło -0,5% dla wildagliptyny i -0,6% dla gliklazydu. Nie osiągnięto statystycznych założeń non-inferiority. Jednak stosowanie wildagliptyny wiązało się z mniejszą częstością hipoglikemii (0,7%) niż podczas stosowania gliklazydu (1,7%).¹¹

Wildagliptyna w leczeniu skojarzonym

Wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą wykazywała dobrą skuteczność w kontroli glikemii. W 24-tygodniowym badaniu porównującym wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (średnia dawka dobowa: 2020 mg), średnie zmniejszenie HbA1c od wartości wyjściowej 8,4% wynosiło -0,9% dla wildagliptyny dodanej do metforminy i -1,0% dla pioglitazonu dodanego do metforminy. Istotną różnicę zaobserwowano w zmianach masy ciała – pacjenci otrzymujący pioglitazon dodatkowo do metforminy mieli średni przyrost masy ciała o +1,9 kg, podczas gdy u pacjentów otrzymujących wildagliptynę dodaną do metforminy obserwowano jedynie +0,3 kg.¹²

W 2-letnim badaniu klinicznym porównywano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z glimepirydem (do 6 mg/dobę, średnia dawka w czasie 2 lat: 4,6 mg) u pacjentów leczonych metforminą (średnia dawka dobowa: 1894 mg). Po roku średnie zmniejszenie HbA1c od wartości wyjściowej 7,3% wynosiło -0,4% dla wildagliptyny dodanej do metforminy i -0,5% dla glimepirydu dodanego do metforminy. Znaczące różnice zaobserwowano w zmianach masy ciała (-0,2 kg dla wildagliptyny vs +1,6 kg dla glimepirydu) oraz częstości występowania hipoglikemii, która była istotnie niższa w grupie wildagliptyny (1,7%) niż w grupie glimepirydu (16,2%). Po 2 latach wartości HbA1c były podobne do wartości wyjściowych w obu grupach, a różnice w masie ciała i częstości hipoglikemii utrzymywały się.¹³

W 52-tygodniowym badaniu porównującym wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z gliklazydem (średnia dawka dobowa: 229,5 mg) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (początkowa dawka metforminy – 1928 mg/dobę), po roku zmniejszenie wartości HbA1c wyniosło średnio 0,81% podczas stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą (średnia wartość wyjściowa HbA1c 8,4%) oraz 0,85% podczas stosowania gliklazydu w skojarzeniu z metforminą (średnia wartość wyjściowa HbA1c 8,5%). Nie wykazano statystycznie istotnej przewagi żadnej z terapii (95% CI -0,11 – 0,20). Zmiana masy ciała podczas stosowania wildagliptyny wynosiła +0,1 kg w porównaniu ze zwiększeniem masy ciała wynoszącym +1,4 kg w przypadku stosowania gliklazydu.¹⁴

Terapia początkowa i leczenie skojarzone

W 24-tygodniowym badaniu klinicznym oceniano skuteczność produktu złożonego zawierającego wildagliptynę i metforminę w terapii początkowej u pacjentów wcześniej nieleczonych. Zastosowanie wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą w dawce 50 mg+1000 mg dwa razy na dobę zmniejszyło wartość HbA1c o -1,82% w stosunku do wartości wyjściowej 8,6%. Inne badane schematy dawkowania wykazały mniejszą skuteczność: wildagliptyna z metforminą 50 mg+500 mg dwa razy na dobę (-1,61%), metformina 1000 mg dwa razy na dobę (-1,36%) oraz wildagliptyna 50 mg dwa razy na dobę (-1,09%). U pacjentów z wyjściową wartością HbA1c ≥10,0% obserwowano jeszcze większą redukcję HbA1c.¹⁵

Wildagliptyna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

W 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu oceniano wyniki leczenia wildagliptyną w dawce 50 mg raz na dobę u 515 pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z umiarkowanymi (n=294) lub ciężkimi (n=221) zaburzeniami czynności nerek. Na początku leczenia 68,8% pacjentów z umiarkowanymi i 80,5% pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek stosowało insulinę (średnia dawka dobowa wynosiła odpowiednio 56 i 51,6 jednostek). Wyniki wykazały, że wildagliptyna znacząco zmniejszała wartość HbA1c w porównaniu z placebo zarówno u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (różnica -0,53% od średniej wartości wyjściowej 7,9%), jak i u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (różnica -0,56% od średniej wartości wyjściowej 7,7%).¹⁶

Wildagliptyna w terapii potrójnej z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika

W 24-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo, oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą (≥1500 mg na dobę) i glimepirydem (≥4 mg na dobę) u 318 pacjentów. Wyniki wykazały, że wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą i glimepirydem spowodowała znaczne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo. Po korekcie względem placebo wartość HbA1c zmniejszyła się średnio o -0,76% w stosunku do średniej wyjściowej wartości HbA1c wynoszącej 8,8%.¹⁷

Wildagliptyna w skojarzeniu z insuliną

Przeprowadzono 24-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo u 449 pacjentów w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu ze stałą dawką insuliny bazalnej lub gotowej mieszanki insulinowej (średnia dawka dobowa 41 jednostek). W badaniu wzięli udział pacjenci stosujący jednocześnie metforminę (n=276) oraz pacjenci bez metforminy (n=173). Wyniki wykazały, że wildagliptyna w skojarzeniu z insuliną powodowała istotne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo. W całej populacji średnie zmniejszenie HbA1c skorygowane względem placebo wyniosło -0,72% od średniej wyjściowej wartości 8,8%. W podgrupach pacjentów leczonych insuliną z metforminą lub bez metforminy, średnie zmniejszenie wartości HbA1c skorygowane względem placebo wyniosło odpowiednio -0,63% i -0,84%. Częstość występowania hipoglikemii była podobna w grupie wildagliptyny (8,4%) i placebo (7,2%). Co istotne, u pacjentów otrzymujących wildagliptynę nie odnotowano zwiększenia masy ciała (+0,2 kg), podczas gdy u pacjentów przyjmujących placebo masa ciała zmniejszyła się (-0,7 kg).¹⁸

W innym 24-tygodniowym badaniu u pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2, niedostatecznie kontrolowaną za pomocą insuliny (krótko i dłużej działającej, średnia dawka insuliny 80 j.m./dobę), średnie zmniejszenie wartości HbA1c po dodaniu wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) było statystycznie istotnie większe niż po zastosowaniu placebo z insuliną (0,5% vs 0,2%). Częstość występowania hipoglikemii była mniejsza w grupie wildagliptyny (22,9%) niż w grupie placebo (29,6%).¹⁹

Wildagliptyna u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca

W 52-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą przeprowadzonym u pacjentów z cukrzycą typu 2 i zastoinową niewydolnością serca (stopnia I-III wg NYHA) oceniano wpływ wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę, n=128) w porównaniu z placebo (n=126) na frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF). Wyniki wykazały, że podawanie wildagliptyny nie było związane ze zmianami czynności lewej komory lub pogorszeniem wcześniej występującej zastoinowej niewydolności serca. Ogólne występowanie ocenianych zdarzeń sercowo-naczyniowych było zrównoważone pomiędzy grupami.

U pacjentów z niewydolnością serca stopnia III wg NYHA leczonych wildagliptyną wystąpiło więcej zdarzeń dotyczących serca niż w grupie placebo, jednak zaobserwowano dysproporcje w wyjściowych czynnikach ryzyka sercowo-naczyniowego na korzyść placebo, a liczba zdarzeń była zbyt mała, by wyciągnąć wiążące wnioski.

W aspekcie kontroli glikemii, wildagliptyna powodowała znaczne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo (różnica 0,6%) w odniesieniu do średniej wartości wyjściowej 7,8% w 16. tygodniu. W podgrupie z niewydolnością serca stopnia III wg NYHA zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo było mniejsze (różnica 0,3%), jednak wniosek ten jest ograniczony ze względu na małą liczbę pacjentów (n=44). Częstość występowania hipoglikemii w całej populacji była niska i wynosiła 4,7% w grupie wildagliptyny i 5,6% w grupie placebo.²⁰

Badanie VERIFY: wczesne leczenie skojarzone wildagliptyna i metformina

W pięcioletnim wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu VERIFY, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, porównywano skuteczność wczesnego leczenia skojarzonego wildagliptyną z metforminą (N=998) ze standardowym leczeniem początkowym metforminą w monoterapii, po którym następowało leczenie skojarzone z wildagliptyną (grupa leczenia sekwencyjnego, N=1003) u pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2.

Wyniki wykazały, że schemat wczesnego leczenia skojarzonego wildagliptyną w dawce 50 mg dwa razy na dobę z metforminą spowodował statystycznie i klinicznie istotne względne zmniejszenie ryzyka dla parametru „czas do potwierdzonego niepowodzenia leczenia początkowego” (wartość HbA1c ≥7%) w porównaniu z monoterapią metforminą u wcześniej nieleczonych pacjentów z cukrzycą typu 2 w 5-letnim okresie trwania badania (HR [95% CI]: 0,51 [0,45; 0,58]; p<0,001). Częstość występowania niepowodzenia terapii początkowej (wartość HbA1c ≥7%) wyniosła 429 (43,6%) pacjentów w grupie leczenia skojarzonego i 614 (62,1%) pacjentów w grupie leczenia sekwencyjnego.²¹

Ryzyko sercowo-naczyniowe

Przeprowadzono metaanalizę niezależnie i prospektywnie ocenianych zdarzeń sercowo-naczyniowych w 37 badaniach klinicznych fazy III i IV z zastosowaniem monoterapii wildagliptyną oraz leczenia skojarzonego, trwających do ponad 2 lat (średni czas ekspozycji na wildagliptynę wynosił 50 tygodni, a na lek porównawczy 49 tygodni). Wyniki tej metaanalizy wykazały, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych w porównaniu z lekami porównawczymi.

Złożony punkt końcowy obejmujący ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE – major adverse cardiovascular events), w tym ostry zawał mięśnia sercowego, udar lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, był porównywalny dla wildagliptyny względem łącznej grupy porównawczej (aktywny lek porównawczy oraz placebo). Współczynnik ryzyka Mantel-Haenszela (M-H RR) wyniósł 0,82 (95% CI 0,61-1,11). MACE wystąpiło u 83 z 9599 (0,86%) pacjentów leczonych wildagliptyną oraz u 85 z 7102 (1,20%) pacjentów otrzymujących lek porównawczy.

Analiza poszczególnych komponentów MACE nie wykazała zwiększonego ryzyka dla żadnego z nich (podobny M-H RR). Zdarzenia potwierdzonej niewydolności serca (HF), definiowane jako HF wymagająca hospitalizacji lub nowy przypadek HF, raportowano u 41 (0,43%) pacjentów leczonych wildagliptyną i u 32 (0,45%) pacjentów otrzymujących lek porównawczy, przy M-H RR wynoszącym 1,08 (95% CI 0,68-1,70).²²