Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Viglita (wildagliptyna)

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa wildagliptyny, substancji czynnej preparatu Viglita, dostarczyły kompleksowych danych na temat profilu bezpieczeństwa tego leku przed jego wprowadzeniem do stosowania u ludzi. Badania te obejmowały ocenę działania na różne układy narządowe u zwierząt laboratoryjnych oraz analizę potencjalnego działania mutagennego, wpływu na rozrodczość oraz rakotwórczości.¹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach na psach zaobserwowano opóźnienie wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów. Wyznaczono dawkę, przy której nie występuje takie działanie niepożądane (NOAEL, ang. No Observed Adverse Effect Level), która wynosiła 15 mg/kg masy ciała, co stanowi 7-krotnie większą ekspozycję niż u ludzi w oparciu o maksymalne stężenie w osoczu (Cmax).²

Wpływ na układ oddechowy

U gryzoni stwierdzono gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach. Dawka NOAEL dla tego zjawiska wynosiła 25 mg/kg masy ciała u szczurów (5-krotnie więcej niż ekspozycja u ludzi, na podstawie AUC) oraz 750 mg/kg masy ciała u myszy (142-krotnie więcej niż ekspozycja u ludzi).³

Wpływ na przewód pokarmowy

W badaniach przeprowadzonych na psach zaobserwowano objawy ze strony przewodu pokarmowego, obejmujące przede wszystkim miękkie stolce, śluzowate stolce, biegunkę, a przy zastosowaniu większych dawek również obecność krwi w kale. Nie ustalono dawki NOAEL dla tych działań niepożądanych.⁴

Badania genotoksyczności

Wildagliptyna nie wykazywała działania mutagennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo.⁵

Toksyczność reprodukcyjna

Przeprowadzone badania wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów nie dostarczyły dowodów wskazujących na zaburzenia płodności, zdolności do reprodukcji lub wczesnego rozwoju zarodka pod wpływem wildagliptyny.⁶

Toksyczne działanie na zarodek i płód oceniano u szczurów i królików. U szczurów obserwowano zwiększoną częstość występowania falistych żeber, co było związane ze zmniejszeniem masy ciała matki. Dawka NOAEL dla tego zjawiska wynosiła 75 mg/kg masy ciała (10-krotnie więcej niż ekspozycja u ludzi).⁷

W przypadku królików zmniejszenie masy ciała płodu i zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju obserwowano jedynie przy występowaniu ciężkiego działania toksycznego u matki. Dawka NOAEL dla tego działania wynosiła 50 mg/kg masy ciała (9-krotnie więcej niż ekspozycja u ludzi).⁸

Przeprowadzono również badanie rozwoju przed- i pourodzeniowego na szczurach. Toksyczne działanie, obejmujące przemijające zmniejszenie masy ciała i zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1, obserwowano jedynie w związku z toksycznym działaniem na matkę po podaniu produktu leczniczego w dawce ≥ 150 mg/kg masy ciała.⁹

Badania rakotwórczości

Przeprowadzono dwuletnie badanie rakotwórczości na szczurach, którym podawano doustne dawki wildagliptyny do 900 mg/kg masy ciała (około 200 razy większe od ekspozycji u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki). Nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania guzów w związku ze stosowaniem wildagliptyny.¹⁰

W innym dwuletnim badaniu rakotwórczości na myszach, którym podawano doustne dawki do 1000 mg/kg masy ciała, obserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka sutków i naczyniakomięsaka krwionośnego. Dawka NOAEL wynosiła odpowiednio 500 mg/kg masy ciała (59-krotnie przekraczająca ekspozycję u ludzi) dla gruczolakoraka sutków i 100 mg/kg masy ciała (16-krotnie przekraczająca ekspozycję u ludzi) dla naczyniakomięsaka krwionośnego.¹¹

Biorąc pod uwagę brak działania genotoksycznego wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowanie guzów tylko u jednego gatunku oraz dużą ekspozycję ogólnoustrojową, przy której obserwowano guzy, nie uważa się, aby zwiększona częstość tych guzów u myszy stanowiła istotne ryzyko dla ludzi.¹²

Badania toksykologiczne na naczelnych

W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym przeprowadzonym na małpach cynomolgus, odnotowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek ≥ 5 mg/kg masy ciała/dobę. Zmiany te były zlokalizowane na kończynach (dłoniach, stopach, uszach i ogonie).¹³

Przy dawce 5 mg/kg masy ciała/dobę (ekspozycja w przybliżeniu równa AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) obserwowano jedynie powstawanie pęcherzy, które znikały pomimo kontynuowania leczenia i nie powodowały nieprawidłowości histopatologicznych.¹⁴

Przy zastosowaniu dawek ≥ 20 mg/kg masy ciała/dobę (w przybliżeniu 3 razy większych od AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) obserwowano łuszczenie się skóry płatami, drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie z odpowiadającymi im zmianami w badaniu histopatologicznym.¹⁵

Zmiany martwicze ogona stwierdzano po zastosowaniu dawki ≥ 80 mg/kg masy ciała/dobę. Warto podkreślić, że zmiany skórne były nieodwracalne w 4-tygodniowym okresie zdrowienia u małp leczonych dawkami 160 mg/kg masy ciała/dobę.¹⁶