Właściwości farmakokinetyczne
Viglita 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne wildagliptyny

Farmakokinetyka wildagliptyny, substancji czynnej produktu leczniczego Viglita, charakteryzuje się kilkoma istotnymi parametrami, które determinują jej zachowanie w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych leku z uwzględnieniem poszczególnych etapów jego losu w organizmie pacjenta.

Wchłanianie

Wildagliptyna po podaniu doustnym na czczo jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 1,7 godziny. Obecność pokarmu w niewielkim stopniu wpływa na farmakokinetykę leku – opóźnia czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu do 2,5 godziny, nie zmieniając jednak całkowitej ekspozycji na lek (AUC). Podanie wildagliptyny z pokarmem skutkuje zmniejszeniem wartości Cmax o około 19%, jednak zmiana ta nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Z tego względu wildagliptynę można podawać zarówno z pokarmem, jak i bez pokarmu. Całkowita biodostępność wildagliptyny jest wysoka i wynosi 85%.¹

Dystrybucja

Wildagliptyna charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym zaledwie 9,3%. Lek jest równomiernie rozmieszczony pomiędzy osoczem a krwinkami czerwonymi. Średnia objętość dystrybucji wildagliptyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym (Vss) wynosi 71 litrów, co wskazuje na dystrybucję poza naczynia krwionośne i dobrą penetrację do tkanek.²

Metabolizm

Metabolizm stanowi główną drogę eliminacji wildagliptyny u ludzi i odpowiada za usuwanie 69% podanej dawki. Wyróżnia się kilka szlaków metabolicznych wildagliptyny:

• Hydroliza grupy cyjanowej – prowadzi do powstania głównego metabolitu LAY 151, który jest farmakologicznie nieaktywny i stanowi 57% podanej dawki³
• Glukuronidacja – prowadzi do powstania metabolitu BQS867⁴
• Hydroliza amidu – odpowiada za powstanie metabolitów stanowiących 4% dawki⁵

Dane z badań in vitro na mikrosomach nerki ludzkiej sugerują, że nerka może być jednym z głównych narządów uczestniczących w hydrolizie wildagliptyny do jej głównego nieaktywnego metabolitu LAY151. Badania na szczurach z niedoborem enzymu DPP-4 wykazały, że enzym ten również częściowo przyczynia się do hydrolizy wildagliptyny.⁶

Istotną cechą metabolizmu wildagliptyny jest fakt, że lek nie jest metabolizowany przez enzymy układu cytochromu P450 (CYP 450) w wymiernych ilościach. Oznacza to, że klirens metaboliczny wildagliptyny prawdopodobnie nie zależy od jednocześnie przyjmowanych leków będących inhibitorami lub induktorami układu CYP 450. Badania in vitro wykazały ponadto, że wildagliptyna nie hamuje ani nie indukuje aktywności enzymów CYP 450, co wskazuje na małe prawdopodobieństwo wpływu wildagliptyny na klirens metaboliczny jednocześnie przyjmowanych leków metabolizowanych przez CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 lub CYP 3A4/5.⁷

Eliminacja

Po podaniu doustnym wildagliptyny znakowanej 14C, większość dawki (około 85%) jest wydalana z moczem, a pozostałe 15% z kałem. Po podaniu doustnym, 23% dawki wildagliptyny jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. Całkowity klirens osoczowy po dożylnym podaniu wildagliptyny osobom zdrowym wynosi 41 l/h, a klirens nerkowy 13 l/h. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi około 2 godziny, natomiast po podaniu doustnym wydłuża się do około 3 godzin.⁸

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka wildagliptyny wykazuje charakter liniowy w zakresie dawek terapeutycznych. Wartości Cmax oraz pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększają się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do zastosowanej dawki.⁹

Charakterystyka farmakokinetyczna w szczególnych grupach pacjentów

Płeć

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny między zdrowymi mężczyznami i kobietami w szerokim zakresie wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę również nie wykazuje zależności od płci.¹⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

U zdrowych osób w wieku podeszłym (≥ 70 lat) całkowita ekspozycja na wildagliptynę (po podaniu 100 mg raz na dobę) jest większa o 32% w porównaniu ze zdrowymi młodymi osobami (18-40 lat). Maksymalne stężenie leku w osoczu u osób starszych jest większe o 18%. Uważa się jednak, że obserwowane zmiany nie są klinicznie istotne. Skuteczność hamowania aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od wieku pacjenta.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę wildagliptyny badano u pacjentów z zaburzeniami o różnym nasileniu ocenianymi w skali Child-Pugha (od 6 punktów dla zaburzeń łagodnych do 12 punktów dla zaburzeń ciężkich). Ekspozycja na wildagliptynę po przyjęciu pojedynczej dawki w porównaniu z osobami zdrowymi:

• zmniejszała się o 20% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby
• zmniejszała się o 8% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby
• zwiększała się o 22% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

Maksymalna obserwowana zmiana (zwiększenie lub zmniejszenie) ekspozycji na wildagliptynę wynosiła 30%, co uznaje się za nieistotne klinicznie. Nie zaobserwowano korelacji pomiędzy nasileniem choroby wątroby a zmianami w całkowitej ekspozycji na wildagliptynę.¹²

Zaburzenia czynności nerek

W badaniu z zastosowaniem wielokrotnego dawkowania oceniano farmakokinetykę mniejszej dawki terapeutycznej wildagliptyny (50 mg raz na dobę) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu, określonym na podstawie klirensu kreatyniny:

Z ograniczonych danych dotyczących pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wynika, że ekspozycja na wildagliptynę w tej grupie jest porównywalna z ekspozycją u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Natomiast stężenia metabolitu LAY151 u pacjentów z ESRD są około 2-3-krotnie większe niż u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.<sup data-drug="Viglita" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W otwartym badaniu z wielokrotnym dawkowaniem oceniano farmakokinetykę mniejszej dawki terapeutycznej wildagliptyny (50 mg raz na dobę) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu, określonym na podstawie klirensu kreatyniny (łagodne: 50 do < 80 ml/min, umiarkowane: 30 do <50 ml/min oraz ciężkie: 13

Wildagliptyna jest usuwana z organizmu w niewielkim stopniu podczas hemodializy – zaledwie 3% leku zostaje usunięte po 3-4 godzinnej hemodializie rozpoczętej 4 godziny po podaniu leku.¹⁴

Grupy etniczne

Dostępne ograniczone dane wskazują, że rasa nie ma znaczącego wpływu na farmakokinetykę wildagliptyny.¹⁵