Właściwości farmakodynamiczne
Verospiron 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne spironolaktonu

Spironolakton, substancja czynna produktu leczniczego Verospiron, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów aldosteronu, klasyfikowany jako lek moczopędny oszczędzający potas (kod ATC: C03D A01). Jego mechanizm działania opiera się na kompetycyjnym antagonizmie wobec aldosteronu, co prowadzi do zwiększenia wydalania sodu i wody z organizmu.¹

Mechanizm działania na poziomie nerek

Spironolakton działa w dystalnej części kanalików nerkowych, gdzie hamuje proces wchłaniania zwrotnego wody oraz jonów sodu, które fizjologicznie zachodzą pod wpływem aldosteronu. Dodatkowo, lek hamuje wydalanie jonów potasu indukowane przez aldosteron. Wpływ spironolaktonu na gospodarkę elektrolitową nie ogranicza się tylko do jonów sodu, chloru i potasu – zmniejsza on również wydalanie jonów wodorowych z moczem.²

Działanie hipotensyjne

W konsekwencji działania moczopędnego, spironolakton wykazuje właściwości obniżające ciśnienie tętnicze. Efekt hipotensyjny jest zatem wtórny do zwiększonego wydalania sodu i wody, co prowadzi do zmniejszenia objętości krwi krążącej.³

Badania kliniczne potwierdzające skuteczność spironolaktonu

Badanie RALES

Kluczowym badaniem potwierdzającym skuteczność spironolaktonu w leczeniu niewydolności serca było międzynarodowe badanie RALES (The Randomized Aldactone Evaluation Study), przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby. W badaniu uczestniczyło 1663 pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca, charakteryzującą się:⁴

• Frakcją wyrzutową ≤ 35% – parametr określający stopień upośledzenia funkcji skurczowej lewej komory serca
• Niewydolnością serca klasy IV według klasyfikacji NYHA w ciągu minionych 6 miesięcy – oznaczająca występowanie objawów niewydolności serca nawet w spoczynku
• Niewydolnością serca klasy III-IV według NYHA w momencie randomizacji – wskazującą na znaczące ograniczenie aktywności fizycznej z powodu duszności i zmęczenia

Terapia towarzysząca w badaniu RALES

Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniu otrzymywali standardową terapię niewydolności serca, co odzwierciedlało ówczesną praktykę kliniczną:⁵

• Diuretyki pętlowe – stosowane u 100% uczestników, stanowiące podstawę leczenia objawowego niewydolności serca
• Inhibitory ACE – przyjmowane przez 97% pacjentów, będące fundamentem terapii modyfikującej przebieg choroby
• Digoksyna – stosowana przez 78% uczestników
• Leki beta-adrenolityczne – używane jedynie przez 15% pacjentów, co wynikało z faktu, że w okresie prowadzenia badania nie były one jeszcze szeroko stosowane w leczeniu niewydolności serca

Kryteria wykluczenia z badania

Z badania wykluczono pacjentów z:^{2,5 mg/dL, lub u których zwiększyło się w ostatnim czasie o 25%, lub u których wyjściowe stężenie potasu wynosiło >5,0 mEq/L zostali wykluczeni z badania.”>6}

• Wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy >2,5 mg/dL – wskazującym na znaczne upośledzenie funkcji nerek
• Wzrostem stężenia kreatyniny w ostatnim czasie o 25% – sugerującym postępujące pogorszenie funkcji nerek
• Wyjściowym stężeniem potasu >5,0 mEq/L – wskazującym na obecność hiperkaliemii, która mogłaby ulec nasileniu podczas leczenia spironolaktonem

Protokół badania RALES

Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do dwóch grup terapeutycznych:⁷

• Grupa aktywnego leczenia – otrzymująca spironolakton doustnie w dawce 25 mg raz na dobę
• Grupa kontrolna – otrzymująca placebo

Protokół badania przewidywał możliwość modyfikacji dawkowania spironolaktonu w zależności od tolerancji leczenia:⁸

• W przypadku dobrej tolerancji dawki 25 mg raz na dobę i wskazań klinicznych, dawkę zwiększano do 50 mg raz na dobę
• W przypadku złej tolerancji dawki 25 mg raz na dobę, dawkę zmniejszano do 25 mg stosowanych co drugi dzień

Wyniki badania RALES

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas do wystąpienia zgonu z dowolnych przyczyn. Badanie zostało przedwcześnie zakończone po średnim okresie obserwacji wynoszącym 24 miesiące, ponieważ zaplanowana analiza okresowa wykazała znaczące korzyści ze stosowania spironolaktonu.⁹

Terapia spironolaktonem wiązała się z:<sup data-drug="Verospiron" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stosowanie spironolaktonu związane było ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 30% w porównaniu z placebo (p10

• Zmniejszeniem ryzyka zgonu o 30% w porównaniu z placebo (p<0,001; 95% przedział ufności 18% do 40%)

Dodatkowe korzyści z zastosowania spironolaktonu obejmowały:¹¹

• Znaczące zmniejszenie ryzyka zgonu sercowego, w tym:
  • Nagłej śmierci sercowej
  • Śmierci z powodu progresji niewydolności serca
• Zmniejszenie ryzyka hospitalizacji z przyczyn sercowych
• Korzystniejsze zmiany w klasyfikacji czynnościowej NYHA – wskazujące na poprawę stanu klinicznego pacjentów

Działania niepożądane w badaniu RALES

Terapia spironolaktonem wiązała się z występowaniem specyficznych działań niepożądanych:<sup data-drug="Verospiron" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Występowanie ginekomastii lub bólu piersi zgłaszano u 10% mężczyzn leczonych spironolaktonem w porównaniu z 1% mężczyzn z grupy stosującej placebo (p12

Istotną obserwacją było to, że mimo teoretycznego ryzyka hiperkaliemii, częstość występowania ciężkiej hiperkaliemii była niska zarówno w grupie pacjentów otrzymujących spironolakton, jak i placebo, co wskazuje na bezpieczeństwo stosowania leku przy odpowiedniej kwalifikacji pacjentów i monitorowaniu terapii.¹³