Właściwości farmakokinetyczne walsartanu i hydrochlorotiazydu

Produkt leczniczy Valtap HCT zawiera dwie substancje czynne: walsartan i hydrochlorotiazyd, których właściwości farmakokinetyczne ulegają pewnym modyfikacjom podczas jednoczesnego stosowania. Dostępność układowa hydrochlorotiazydu jest zmniejszona o około 30% podczas jednoczesnego podawania walsartanu. Natomiast kinetyka walsartanu nie ulega znacznym zmianom pod wpływem jednoczesnego podawania hydrochlorotiazydu. Ta interakcja nie wpływa jednak negatywnie na skuteczność terapeutyczną, ponieważ w kontrolowanych badaniach klinicznych wykazano wyraźne działanie przeciwnadciśnieniowe leczenia skojarzonego, które było silniejsze niż po zastosowaniu każdego ze składników w monoterapii lub placebo.¹

Właściwości farmakokinetyczne walsartanu

Wchłanianie

Walsartan po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2-4 godzin. Średnia bezwzględna biodostępność leku wynosi 23%. Spożywanie pokarmu wraz z walsartanem zmniejsza pole powierzchni pod krzywą (AUC) dla walsartanu o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%. Jednakże od około 8 godzin po podaniu dawki stężenia walsartanu w osoczu są podobne zarówno u osób przyjmujących lek z posiłkiem, jak i na czczo. Pomimo zmniejszenia AUC, nie obserwuje się klinicznie istotnego osłabienia działania terapeutycznego, co oznacza, że walsartan może być przyjmowany niezależnie od posiłków.²

Dystrybucja

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że lek nie ulega rozległej dystrybucji w tkankach. Walsartan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (94-97%), przede wszystkim z albuminami.³

Metabolizm

Walsartan nie podlega intensywnej biotransformacji, ponieważ tylko około 20% dawki wykrywane jest w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksymetabolit, jednak występuje on w małych stężeniach (poniżej 10% pola powierzchni pod krzywą AUC dla walsartanu) i jest farmakologicznie nieczynny.⁴

Eliminacja

Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką procesu eliminacji z okresem półtrwania w fazie początkowej (t½α) krótszym niż 1 godzina i okresem półtrwania w fazie końcowej (t½ß) wynoszącym około 9 godzin. Lek jest wydalany głównie z kałem (około 83% dawki) oraz w mniejszym stopniu z moczem (około 13% dawki), przeważnie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym klirens walsartanu z osocza wynosi około 2 l/h, natomiast klirens nerkowy stanowi około 0,62 l/h (około 30% całkowitego klirensu). Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.⁵

Właściwości farmakokinetyczne hydrochlorotiazydu

Wchłanianie

Wchłanianie hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym przebiega szybko, z osiągnięciem maksymalnego stężenia (tmax) w czasie około 2 godzin. W zakresie dawek terapeutycznych wzrost średniej powierzchni pola pod krzywą (AUC) ma charakter liniowy i proporcjonalny do dawki. Wpływ pokarmu na wchłanianie hydrochlorotiazydu, jeśli w ogóle występuje, ma niewielkie znaczenie kliniczne. Bezwzględna dostępność biologiczna hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi 70%.⁶

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji hydrochlorotiazydu wynosi 4-8 l/kg. Hydrochlorotiazyd krążący w układzie naczyniowym wiąże się z białkami osocza (40-70%), głównie z albuminami. Lek ten charakteryzuje się również kumulacją w erytrocytach, gdzie osiąga stężenie około 1,8 razy wyższe niż w osoczu.⁷

Eliminacja

Hydrochlorotiazyd jest wydalany głównie w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi 6-15 godzin. Przy wielokrotnym podawaniu nie obserwuje się zmian właściwości kinetycznych hydrochlorotiazydu, a dawkowanie raz na dobę powoduje jedynie minimalną kumulację leku. Ponad 95% wchłoniętej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Klirens nerkowy obejmuje procesy biernej filtracji oraz czynnego wydalania do kanalików nerkowych.⁸

Właściwości farmakokinetyczne w populacjach szczególnych

Pacjenci w podeszłym wieku

U niektórych pacjentów w podeszłym wieku zaobserwowano nieznacznie zwiększone narażenie ogólnoustrojowe na walsartan w porównaniu z młodszymi osobami, jednak nie wykazano, by miało to jakiekolwiek znaczenie kliniczne. Dostępne dane sugerują, że u pacjentów w podeszłym wieku, zarówno zdrowych, jak i z nadciśnieniem tętniczym, dochodzi do zmniejszenia układowego klirensu hydrochlorotiazydu w porównaniu ze zdrowymi młodymi ochotnikami.⁹

Zaburzenia czynności nerek

Przy stosowaniu zalecanych dawek produktu Valtap HCT u pacjentów z współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) wynoszącym 30-70 ml/min nie ma konieczności dostosowywania dawki. Brak jest danych dotyczących stosowania tego preparatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min) oraz u osób poddawanych dializoterapii. Walsartan, ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza, nie może być usuwany podczas dializy, natomiast hydrochlorotiazyd może być skutecznie eliminowany z organizmu podczas tego zabiegu.¹⁰

W przypadku zaburzeń czynności nerek farmakokinetyka hydrochlorotiazydu ulega istotnym zmianom. Obserwuje się zwiększenie średniego maksymalnego stężenia w osoczu oraz pola powierzchni pod krzywą, przy jednoczesnym zmniejszeniu tempa wydalania z moczem. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek stwierdzono 3-krotne zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC), natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek – aż 8-krotne zwiększenie tego parametru. Z tego względu stosowanie hydrochlorotiazydu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne wykazały, że u pacjentów z łagodnymi (n=6) i umiarkowanymi (n=5) zaburzeniami czynności wątroby, narażenie na walsartan jest około dwukrotnie większe w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Brakuje danych dotyczących stosowania walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Natomiast choroba wątroby nie wywiera istotnego wpływu na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu.¹²