Właściwości farmakodynamiczne produktu leczniczego Valtap HCT

Preparat Valtap HCT należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako preparaty złożone zawierające antagonistów receptorów angiotensyny II i diuretyki (kod ATC: C09D A03). Produkt ten występuje w dwóch dawkach: 160 mg walsartanu z 12,5 mg hydrochlorotiazydu oraz 160 mg walsartanu z 25 mg hydrochlorotiazydu. Działanie farmakodynamiczne preparatu wynika z synergistycznego efektu jego dwóch składników aktywnych, co pozwala na skuteczniejszą kontrolę ciśnienia tętniczego niż w przypadku monoterapii.¹

Skuteczność kliniczna leczenia skojarzonego walsartan/hydrochlorotiazyd

Skuteczność preparatu Valtap HCT została potwierdzona w wielu randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą. W badaniach tych wykazano znamiennie większą skuteczność terapii skojarzonej w porównaniu z monoterapią każdym ze składników preparatu. Poniżej przedstawiono kluczowe wyniki tych badań:²

• U pacjentów niewystarczająco reagujących na hydrochlorotiazyd w dawce 12,5 mg, zastosowanie terapii skojarzonej walsartan/hydrochlorotiazyd (160/12,5 mg) spowodowało większe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego (12,4/7,5 mmHg) w porównaniu z monoterapią hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Dodatkowo, u znacznie większego odsetka pacjentów (50% vs 25%) uzyskano odpowiednią kontrolę ciśnienia tętniczego (definiowaną jako ciśnienie <140/90 mmHg lub obniżenie ciśnienia skurczowego o ≥20 mmHg lub obniżenie ciśnienia rozkurczowego o ≥10 mmHg).<sup data-drug="Valtap HCT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ponadto, u znamiennie większego odsetka pacjentów odnotowano reakcję na leczenie (ciśnienie krwi 3
• U pacjentów niereagujących odpowiednio na monoterapię walsartanem w dawce 160 mg, terapia skojarzona walsartanem/hydrochlorotiazydem w dawkach 160/12,5 mg oraz 160/25 mg wykazała istotnie większe obniżenie ciśnienia tętniczego (odpowiednio 12,4/10,4 mmHg oraz 14,6/11,9 mmHg) w porównaniu z monoterapią walsartanem 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Różnica w redukcji ciśnienia pomiędzy dawkami 160/25 mg a 160/12,5 mg również osiągnęła istotność statystyczną.⁴
• Odpowiedź na leczenie, definiowana jako obniżenie rozkurczowego ciśnienia krwi <90 mmHg lub redukcja o ≥10 mmHg, uzyskano u znacznie większego odsetka pacjentów stosujących terapię skojarzoną w dawkach 160/25 mg (68%) oraz 160/12,5 mg (62%) w porównaniu z monoterapią walsartanem w dawce 160 mg (49%).<sup data-drug="Valtap HCT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ponadto, u znamiennie większego odsetka pacjentów odnotowano reakcję na leczenie (rozkurczowe ciśnienie krwi 5

W badaniu klinicznym z oceną czynnikową, porównującym różne kombinacje dawek walsartanu i hydrochlorotiazydu z odpowiednimi monoterapiami i placebo, wykazano: ⁶

• Istotnie większe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego po zastosowaniu kombinacji 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) oraz 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) w porównaniu z placebo (1,9/4,1 mmHg) oraz odpowiednimi monoterapiami: hydrochlorotiazydem 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlorotiazydem 25 mg (12,7/9,3 mmHg) oraz walsartanem 160 mg (12,1/9,4 mmHg).
• Wyższy odsetek pacjentów uzyskujących odpowiednią kontrolę ciśnienia tętniczego (rozkurczowe <90 mmHg lub obniżenie o ≥10 mmHg) w przypadku stosowania terapii skojarzonej walsartan/hydrochlorotiazyd w dawkach 160/25 mg (81%) i 160/12,5 mg (76%) w porównaniu z placebo (29%) oraz z monoterapiami: hydrochlorotiazydem 12,5 mg (41%), hydrochlorotiazydem 25 mg (54%) i walsartanem 160 mg (59%).<sup data-drug="Valtap HCT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ponadto, u znamiennie większego odsetka pacjentów odnotowano reakcję na leczenie (rozkurczowe ciśnienie krwi 7

Wpływ terapii skojarzonej na elektrolity

W badaniach klinicznych zaobserwowano zależne od dawki zmniejszenie stężenia potasu w surowicy, które występowało częściej u pacjentów otrzymujących 25 mg hydrochlorotiazydu w porównaniu z pacjentami leczonymi dawką 12,5 mg. Istotne jest jednak, że w terapii skojarzonej działanie hydrochlorotiazydu zmniejszające stężenie potasu było osłabiane przez oszczędzające potas działanie walsartanu, co stanowi korzystny efekt w profilaktyce hipokaliemii.⁸

Właściwości farmakodynamiczne poszczególnych składników

Walsartan – charakterystyka farmakodynamiczna

Walsartan jest doustnym, aktywnym i specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II. Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, który odpowiada za znane działania angiotensyny II. Interesującym aspektem mechanizmu działania walsartanu jest fakt, że zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu, powstające po zablokowaniu receptora AT1, może stymulować odblokowany receptor AT2, który prawdopodobnie działa antagonistycznie w stosunku do receptora AT1.⁹

Walsartan charakteryzuje się następującymi właściwościami:

• Nie wykazuje nawet częściowej aktywności agonistycznej wobec receptora AT1.
• Posiada znacznie większe powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2 (około 20 000 razy większe).
• Nie wiąże się ani nie blokuje innych receptorów hormonalnych ani kanałów jonowych istotnych w regulacji układu krążenia.¹⁰

W przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), walsartan nie hamuje aktywności ACE (kininazy II), która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Dzięki temu nie nasila działania bradykininy ani substancji P, co skutkuje niewielkim prawdopodobieństwem wystąpienia suchego kaszlu.¹¹

Badania kliniczne porównujące walsartan z inhibitorami ACE wykazały znamiennie mniejszą częstość występowania suchego kaszlu u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi inhibitory ACE (7,9%). Dodatkowo, w badaniu pacjentów z kaszlem w trakcie wcześniejszego leczenia inhibitorami ACE, tylko 19,5% osób otrzymujących walsartan i 19,0% przyjmujących tiazydowe leki moczopędne zgłaszało kaszel, w porównaniu z 68,5% pacjentów nadal leczonych inhibitorami ACE.<sup data-drug="Valtap HCT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach klinicznych, w których walsartan był porównywany z inhibitorem ACE, częstość występowania suchego kaszlu była znamiennie mniejsza (p <0,05) u pacjentów leczonych walsartanem niż u pacjentów, którzy otrzymywali inhibitor ACE (odpowiednio 2,6% i 7,9%). W badaniu klinicznym pacjentów z suchym kaszlem w trakcie leczenia inhibitorami ACE w wywiadzie, 19,5% osób otrzymujących walsartan i 19,0% przyjmujących tiazydowe leki moczopędne skarżyło się na występowanie kaszlu w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorami ACE (p 12

Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu

Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje redukcję ciśnienia bez wpływu na częstość tętna. Efekt przeciwnadciśnieniowy charakteryzuje się następującą kinetyką:

• Początek działania występuje w ciągu 2 godzin od podania pojedynczej dawki doustnej.
• Maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego jest osiągane po 4-6 godzinach.
• Efekt przeciwnadciśnieniowy utrzymuje się przez 24 godziny od przyjęcia dawki.
• Przy stosowaniu wielokrotnym maksymalne obniżenie ciśnienia jest zwykle osiągane w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się w trakcie długotrwałego leczenia.¹³

Warto podkreślić, że leczenie skojarzone z hydrochlorotiazydem znacząco wzmacnia działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu. Ponadto, nagłe odstawienie walsartanu nie było związane z nadciśnieniem z odbicia ani innymi klinicznymi zdarzeniami niepożądanymi.¹⁴

Wpływ walsartanu na mikroalbuminurię

Badania kliniczne wykazały korzystny wpływ walsartanu na zmniejszenie wydalania albumin z moczem (UAE) u pacjentów z cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią. Poniżej przedstawiono najważniejsze wyniki:

• Badanie MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) – porównywało efekty leczenia walsartanem (80-160 mg/dobę) z amlodypiną (5-10 mg/dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2, mikroalbuminurią oraz prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczym. Po 24 tygodniach wydalanie albumin z moczem zmniejszyło się o 42% w grupie walsartanu w porównaniu z około 3% w grupie amlodypiny, pomimo podobnej redukcji ciśnienia tętniczego w obu grupach.<sup data-drug="Valtap HCT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 oraz mikroalbuminurią wykazano, że walsartan zmniejsza wydalanie albumin w moczu. W badaniu MARVAL (ang. Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniono zmniejszanie wydalania albumin w moczu (UAE) podczas leczenia walsartanem (80-160 mg na dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg na dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 μg/min; amlodypina: 55,4 μg/min), prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczym oraz z zachowaną czynnością nerek (stężenie kreatyniny we krwi <120 μmol/l). Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło się (p 15
• Badanie DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) – oceniało skuteczność różnych dawek walsartanu (160, 320 i 640 mg/dobę) u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2, albuminurią i zachowaną czynnością nerek. Po 30 tygodniach leczenia zaobserwowano znamienne zmniejszenie UAE o 36% przy dawce 160 mg i o 44% przy dawce 320 mg. Badanie wykazało, że dawki 160-320 mg walsartanu powodują klinicznie istotne zmniejszenie albuminurii u pacjentów z nadciśnieniem i cukrzycą typu 2.¹⁶

Przestrogi dotyczące terapii skojarzonej z inhibitorami ACE

Badania kliniczne ONTARGET i VA NEPHRON-D, oceniające jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II, wykazały brak istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych i/lub wpływu na chorobowość oraz śmiertelność sercowo-naczyniową. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia.¹⁷

Ze względu na podobieństwa farmakodynamiczne tych leków, wyniki te odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁸

Podobne wnioski dostarczyło badanie ALTITUDE, w którym oceniano korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, w tym zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu, hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek.¹⁹

Hydrochlorotiazyd – mechanizm działania

Hydrochlorotiazyd należy do tiazydowych leków moczopędnych, których głównym miejscem działania są dystalne nerkowe kanaliki kręte. W korze nerki znajduje się receptor o dużym powinowactwie, będący miejscem wiązania dla moczopędnego działania tiazydów i hamowania transportu NaCl w dystalnych nerkowych kanalikach krętych.²⁰

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu obejmuje:

• Hamowanie transportu błonowego Na⁺Cl⁻, prawdopodobnie poprzez konkurencję o miejsca Cl⁻.
• Bezpośrednie zwiększenie wydalania sodu i chlorków w przybliżeniu w równym stopniu.
• Pośrednie działanie moczopędne, zmniejszające objętość osocza.
• Zwiększanie aktywności reninowej osocza, wydzielania aldosteronu oraz wydalania potasu z moczem, co prowadzi do zmniejszenia stężenia potasu w surowicy.²¹

Należy podkreślić, że podczas jednoczesnego podawania walsartanu, zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest mniej wyraźne niż po zastosowaniu monoterapii hydrochlorotiazydem, co wynika z antagonistycznego działania obu składników na gospodarkę potasową.²²

Hydrochlorotiazyd – ryzyko nowotworów skóry

Badania epidemiologiczne wykazały związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a ryzykiem wystąpienia nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). Zaobserwowano następujące zależności:²³

• W badaniu obejmującym 71 533 osoby z rakiem podstawnokomórkowym (BCC) i 8 629 osób z rakiem kolczystokomórkowym (SCC), duży stopień narażenia na hydrochlorotiazyd (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym wskaźnikiem ryzyka (OR) dla BCC rzędu 1,29 (95% CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98 (95% CI: 3,68-4,31). Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a efektem zarówno dla BCC, jak i SCC.²⁴
• Inne badanie wykazało możliwy związek między ekspozycją na hydrochlorotiazyd a rakiem kolczystokomórkowym warg (SCC). W badaniu porównującym 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z grupą kontrolną obejmującą 63 067 osób, stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią, ze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) dla ogólnej ekspozycji, które wzrastało do OR 3,9 (3,0-4,9) dla dużego stopnia narażenia (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg).²⁵

Farmakodynamiczny profil preparatu Valtap HCT

Valtap HCT, zawierający w swoim składzie walsartan i hydrochlorotiazyd, wykazuje synergistyczne działanie przeciwnadciśnieniowe. Walsartan, jako antagonista receptora angiotensyny II, blokuje działanie angiotensyny II poprzez selektywne blokowanie receptora AT1, prowadząc do rozszerzenia naczyń i zmniejszenia obciążenia następczego. Hydrochlorotiazyd, poprzez zwiększenie wydalania sodu i wody, zmniejsza objętość krwi krążącej i obniża ciśnienie tętnicze. Jednoczesne stosowanie obu składników pozwala na osiągnięcie lepszej kontroli ciśnienia tętniczego niż monoterapia każdym z tych leków, a przeciwstawne działanie walsartanu i hydrochlorotiazydu na gospodarkę potasową zmniejsza ryzyko hipokaliemii związanej ze stosowaniem diuretyku tiazydowego.²⁶