Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Valtap HCT 160 mg + 12,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Valtap HCT

Badania przedkliniczne produktu Valtap HCT, zawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd, dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tej kombinacji lekowej, które zostały przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym szczurach i marmozotach.¹

Badania toksyczności przewlekłej

W badaniach toksyczności przewlekłej z zastosowaniem kombinacji walsartanu i hydrochlorotiazydu główne obserwowane zmiany były prawdopodobnie związane z komponentem walsartanowym. Nerki zostały zidentyfikowane jako główny narząd docelowy toksycznego działania, przy czym reakcja była bardziej wyraźna u marmozet niż u szczurów.²

Wpływ na nerki

Stosowanie produktu złożonego prowadziło do uszkodzenia nerek, objawiającego się nefropatią z naciekami bazofilowymi w kanalikach nerkowych, zwiększonym stężeniem mocznika i kreatyniny w osoczu, podwyższonym stężeniem potasu w surowicy oraz zwiększoną objętością moczu i stężeniem elektrolitów w moczu. U szczurów efekty te obserwowano przy dawce 30 mg/kg mc./dobę walsartanu w kombinacji z 9 mg/kg mc./dobę hydrochlorotiazydu, zaś u marmozet przy dawce 10 mg/kg mc./dobę walsartanu z 3 mg/kg mc./dobę hydrochlorotiazydu.³

Dawki stosowane u szczurów stanowiły równoważnik odpowiednio 0,9-krotności maksymalnej dawki walsartanu i 3,5-krotności maksymalnej dawki hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała. U marmozet dawki te odpowiadały 0,3-krotności maksymalnej dawki walsartanu i 1,2-krotności maksymalnej dawki hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi.⁴

Wpływ na parametry hematologiczne

Duże dawki kombinacji walsartanu z hydrochlorotiazydem powodowały zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych, w tym obniżenie liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu. U szczurów efekty te obserwowano od dawki 100 mg/kg mc./dobę walsartanu z 31 mg/kg mc./dobę hydrochlorotiazydu, a u marmozet od dawki 30 mg/kg mc./dobę walsartanu z 9 mg/kg mc./dobę hydrochlorotiazydu.⁵

Dawki stosowane u szczurów odpowiadały 3,0-krotności maksymalnej dawki walsartanu i 12-krotności maksymalnej dawki hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała. U marmozet dawki te stanowiły równoważnik 0,9-krotności maksymalnej dawki walsartanu i 3,5-krotności maksymalnej dawki hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi.⁶

Wpływ na przewód pokarmowy

U marmozet obserwowano uszkodzenia błony śluzowej żołądka przy dawkach 30 mg/kg mc./dobę walsartanu w połączeniu z 9 mg/kg mc./dobę hydrochlorotiazydu.⁷

Wpływ na naczynia nerkowe

Skojarzone podawanie walsartanu z hydrochlorotiazydem prowadziło również do rozrostu tętniczek doprowadzających w nerkach. U szczurów efekt ten obserwowano przy dawce 600 mg/kg mc./dobę walsartanu z 188 mg/kg mc./dobę hydrochlorotiazydu, a u marmozet już od dawki 30 mg/kg mc./dobę walsartanu z 9 mg/kg mc./dobę hydrochlorotiazydu.⁸

Dawki stosowane u marmozet odpowiadały 0,9-krotności maksymalnej dawki walsartanu i 3,5-krotności maksymalnej dawki hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi. U szczurów dawki te stanowiły równoważnik 18-krotności maksymalnej dawki walsartanu i 73-krotności maksymalnej dawki hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi.⁹

Opisane powyżej działania wydają się być związane z farmakologicznym działaniem wysokich dawek walsartanu. Mechanizm obejmuje blokowanie wywoływanego przez angiotensynę II hamowania uwalniania reniny, z następczym pobudzaniem komórek wytwarzających reninę. Podobne efekty obserwuje się również po podaniu inhibitorów ACE. Należy podkreślić, że dane te prawdopodobnie nie mają znaczenia klinicznego przy stosowaniu walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi.¹⁰

Badania mutagenności, klastogenności i rakotwórczości

Skojarzenie walsartanu z hydrochlorotiazydem nie było badane pod kątem ewentualnego działania mutagennego, klastogennego lub rakotwórczego, ponieważ nie stwierdzono dowodów na występowanie interakcji pomiędzy tymi dwiema substancjami. Jednakże, badania takie prowadzono oddzielnie dla każdego z komponentów i nie wykazały one mutagennego, klastogennego lub rakotwórczego działania ani walsartanu, ani hydrochlorotiazydu.¹¹

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach na szczurach wykazano, że walsartan podawany w dawkach toksycznych dla matki (600 mg/kg mc./dobę) w późnym okresie ciąży i podczas laktacji prowadził do niekorzystnych efektów u potomstwa, w tym:

• zmniejszenia wskaźnika przeżywalności
• mniejszego przyrostu masy ciała
• opóźnienia rozwoju (oddzielnie małżowiny usznej i otwór w kanale słuchowym)¹²

Dawka 600 mg/kg mc./dobę stosowana u szczurów jest około 18-krotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m² powierzchni ciała, przy założeniu doustnej dawki 320 mg na dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg.¹³

Podobne wyniki obserwowano po podaniu walsartanu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem szczurom i królikom. W badaniach rozwoju zarodka i płodu (segment II) z zastosowaniem kombinacji walsartanu i hydrochlorotiazydu u szczurów i królików nie stwierdzono działania teratogennego, jednakże obserwowano toksyczne działanie na płód przy dawkach, które były toksyczne również dla matki.¹⁴