Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Syldenafil, jako substancja czynna leku Valinger Forte, wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi. Są one efektem głównie jego metabolizmu przez układ enzymatyczny cytochromu P450, a także wpływu na szlak metaboliczny tlenku azotu/cGMP. Interakcje te mogą mieć istotne znaczenie kliniczne, zwiększając ryzyko wystąpienia działań niepożądanych lub zmniejszając skuteczność terapeutyczną syldenafilu.¹

Mechanizm interakcji syldenafilu

Syldenafil jest metabolizowany głównie przez izoenzym 3A4 cytochromu P450 oraz w mniejszym stopniu przez izoenzym 2C9. Substancje będące inhibitorami tych izoenzymów mogą spowodować zmniejszenie klirensu syldenafilu, prowadząc do zwiększenia jego stężenia w osoczu. Z kolei induktory tych izoenzymów mogą przyspieszyć metabolizm syldenafilu, obniżając jego stężenie w osoczu.²

Sam syldenafil jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 > 150 μM). Przy maksymalnym stężeniu syldenafilu w surowicy wynoszącym około 1 μM po zastosowaniu zalecanych dawek, jest mało prawdopodobne, aby lek wpływał na klirens substratów tych izoenzymów.³

Wpływ innych produktów leczniczych na działanie syldenafilu

Inhibitory izoenzymu CYP3A4 mogą zmniejszać klirens syldenafilu, co potwierdziła analiza populacyjna danych farmakokinetycznych. W przypadku jednoczesnego stosowania syldenafilu z inhibitorami CYP3A4, zalecana jest niższa dawka początkowa syldenafilu – 25 mg.⁴

Szczególnie silne interakcje obserwuje się przy jednoczesnym stosowaniu syldenafilu z inhibitorami proteazy HIV:

• Rytonawir (500 mg dwa razy na dobę) powoduje zwiększenie Cmax syldenafilu o 300% (4-krotnie) i wzrost AUC o 1000% (11-krotnie). Po 24 godzinach stężenie syldenafilu w osoczu wynosi nadal około 200 ng/ml w porównaniu do 5 ng/ml przy podaniu samego syldenafilu. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldenafilu i rytonawiru, a maksymalna dawka syldenafilu nie może przekroczyć 25 mg w ciągu 48 godzin.⁵
• Sakwinawir (1200 mg trzy razy na dobę) powoduje zwiększenie Cmax syldenafilu o 140% i AUC o 210%.⁶

Inne inhibitory CYP3A4 również wpływają na farmakokinetykę syldenafilu:

• Erytromycyna, umiarkowanie silny inhibitor CYP3A4 (500 mg dwa razy na dobę przez 5 dni), powoduje zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji (AUC) na syldenafil o 182%.⁷
• Azytromycyna (500 mg na dobę przez 3 dni) nie wykazuje wpływu na AUC, Cmax, Tmax, stałą szybkości eliminacji i okres półtrwania syldenafilu oraz jego głównych metabolitów.⁸
• Cymetydyna (800 mg), inhibitor cytochromu P450 i nieswoistym inhibitor CYP3A4, powoduje zwiększenie stężenia syldenafilu w osoczu o 56%.⁹
• Sok grejpfrutowy, jako słaby inhibitor CYP3A4 w ścianie jelit, może powodować niewielkie zwiększenie stężenia syldenafilu w osoczu.¹⁰
• Ketokonazol i itrakonazol jako silne inhibitory CYP3A4 mogą wywoływać jeszcze silniejszy wpływ niż sakwinawir.¹¹

Z kolei induktory CYP3A4 mogą zmniejszać stężenie syldenafilu w osoczu:

• Bozentan (induktor CYP3A4, CYP2C9 i przypuszczalnie CYP2C19) w dawce 125 mg dwa razy na dobę powoduje zmniejszenie AUC syldenafilu o 62,6% i Cmax o 55,4%.¹²
• Ryfampicyna i inne silne induktory CYP3A4 mogą powodować jeszcze silniejsze zmniejszenie stężenia syldenafilu w osoczu.¹³

Analizy nie wykazały wpływu na farmakokinetykę syldenafilu przy jednoczesnym stosowaniu z:

• Inhibitorami CYP2C9 (tolbutamid, warfaryna, fenytoina)
• Inhibitorami CYP2D6 (selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne)
• Tiazydowymi i pokrewnymi diuretykami
• Diuretykami pętlowymi i oszczędzającymi potas
• Inhibitorami konwertazy angiotensyny
• Antagonistami kanału wapniowego
• Lekami beta-adrenolitycznymi
• Produktami zobojętniającymi kwas żołądkowy (wodorotlenek magnezu, wodorotlenek glinu)¹⁴

Wpływ syldenafilu na działanie innych produktów leczniczych

Syldenafil może nasilać działanie niektórych leków, co prowadzi do potencjalnie niebezpiecznych interakcji:

Azotany i leki uwalniające tlenek azotu: Ze względu na wpływ syldenafilu na szlak metaboliczny tlenku azotu/cGMP, jednoczesne stosowanie syldenafilu i azotanów w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane. Syldenafil nasila hipotensyjne działanie azotanów, co może prowadzić do znacznego spadku ciśnienia tętniczego.¹⁵

Riocyguat: Badania wykazały addytywne działanie obniżające ciśnienie krwi przy podawaniu inhibitorów PDE5 w skojarzeniu z riocyguatem. Jednoczesne stosowanie riocyguatu z inhibitorami PDE5, w tym syldenafilu, jest przeciwwskazane.¹⁶

Leki alfa-adrenolityczne: Jednoczesne podawanie syldenafilu pacjentom przyjmującym leki alfa-adrenolityczne może prowadzić do objawowego niedociśnienia u podatnych osób. Efekt ten najczęściej występuje w ciągu 4 godzin od podania syldenafilu. W badaniach z doksazosyną u pacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH) obserwowano dodatkowe obniżenie wartości ciśnienia krwi oraz przypadki zawrotów głowy i uczucia oszołomienia, ale nie dochodziło do omdleń.¹⁷

Leki obniżające ciśnienie tętnicze: Nie stwierdzono różnic w występowaniu działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących syldenafil jednocześnie z następującymi lekami obniżającymi ciśnienie: diuretykami, beta-adrenolitykami, inhibitorami ACE, antagonistami angiotensyny II, lekami naczyniorozszerzającymi, działającymi ośrodkowo, adrenolitykami, antagonistami kanału wapniowego. Jednak w przypadku jednoczesnego stosowania z amlodypiną zaobserwowano dodatkowe zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej o 8 mmHg i rozkurczowego o 7 mmHg.¹⁸

Sakubitryl z walsartanem: Przyjęcie pojedynczej dawki syldenafilu w stanie stabilnego wysycenia sakubitrylem z walsartanem u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym było związane z istotnie większym obniżeniem ciśnienia krwi niż w przypadku podawania sakubitrylu z walsartanem w monoterapii.¹⁹

Badania nie wykazały istotnych interakcji syldenafilu z:

• Tolbutamidem i warfaryną (250 mg i 40 mg) metabolizowanymi przez CYP2C9²⁰
• Kwasem acetylosalicylowym (150 mg) – syldenafil nie nasilał wydłużenia czasu krwawienia²¹
• Bozentanem – syldenafil w stanie równowagi (80 mg trzy razy na dobę) powodował zwiększenie AUC i Cmax bozentanu (125 mg dwa razy na dobę) o 49,8% i 42% odpowiednio²²

Interakcje syldenafilu z alkoholem

Syldenafil (50 mg) nie nasilał hipotensyjnego działania alkoholu u zdrowych ochotników, u których średnie największe stężenie alkoholu we krwi wynosiło 80 mg/dl. Jednak należy zachować ostrożność, gdyż jednoczesne przyjmowanie alkoholu i syldenafilu może potencjalnie zwiększać ryzyko wystąpienia zawrotów głowy i niedociśnienia, zwłaszcza u osób wrażliwych. Należy również pamiętać, że alkohol sam w sobie może być czynnikiem negatywnie wpływającym na funkcje seksualne.²³

Tabela interakcji leku Valinger Forte

Wnioski kliniczne dotyczące interakcji

Znajomość interakcji syldenafilu z innymi produktami leczniczymi ma kluczowe znaczenie dla bezpiecznej farmakoterapii. Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu syldenafilu z:

1. Inhibitorami CYP3A4 – należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej syldenafilu do 25 mg.
2. Induktorami CYP3A4 – może być konieczne zwiększenie dawki syldenafilu z powodu zmniejszenia jego stężenia w osoczu.
3. Lekami hipotensyjnymi, zwłaszcza alfa-adrenolitykami – ryzyko objawowego niedociśnienia.

Bezwzględnie przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie syldenafilu z:

1. Azotanami i lekami uwalniającymi tlenek azotu – ze względu na ryzyko znacznego spadku ciśnienia tętniczego.
2. Riocyguatem – z powodu addytywnego działania hipotensyjnego.

W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania syldenafilu z lekami wchodzącymi z nim w interakcje, niezbędne jest dostosowanie dawkowania, monitorowanie parametrów klinicznych oraz właściwe edukowanie pacjenta o możliwych działaniach niepożądanych.²⁴