Mechanizm działania syldenafilu

Syldenafil, składnik aktywny produktu Valinger Forte, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w leczeniu zaburzeń erekcji (kod ATC: G04BE03). Mechanizm działania syldenafilu polega na przywracaniu zaburzonego mechanizmu erekcji poprzez zwiększenie dopływu krwi do prącia w warunkach pobudzenia seksualnego.¹

Fizjologiczny proces erekcji prącia obejmuje uwalnianie tlenku azotu (NO) w ciałach jamistych podczas pobudzenia seksualnego. Tlenek azotu aktywuje następnie enzym cyklazę guanylową, co prowadzi do wzrostu poziomu cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Podwyższony poziom cGMP powoduje rozkurcz mięśni gładkich w ciałach jamistych, umożliwiając napływ krwi do prącia.²

Syldenafil działa jako silny, selektywny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) w ciałach jamistych, enzymu odpowiedzialnego za rozkład cGMP. Mechanizm działania syldenafilu polega na blokowaniu aktywności PDE5, co w konsekwencji prowadzi do podwyższenia stężenia cGMP w ciałach jamistych podczas pobudzenia seksualnego. Należy podkreślić, że pobudzenie seksualne jest niezbędnym warunkiem, aby syldenafil mógł wywierać swoje korzystne działanie farmakologiczne.³

Selektywność działania wobec izoenzymów fosfodiesterazy

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność syldenafilu w stosunku do izoenzymu PDE5 w porównaniu do innych fosfodiesteraz. Syldenafil jest 10-krotnie bardziej selektywny wobec PDE5 niż wobec PDE6, izoenzymu uczestniczącego w przekazywaniu bodźców świetlnych w siatkówce oka.⁴

Przy maksymalnych zalecanych dawkach syldenafil wykazuje znaczącą selektywność wobec pozostałych izoenzymów fosfodiesterazy:

• 80-krotnie większa selektywność wobec PDE1
• 700-krotnie większa selektywność wobec PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11
• Ponad 4000-krotnie większa selektywność wobec PDE3 (izoenzymu odpowiedzialnego za kontrolę kurczliwości mięśnia sercowego) w porównaniu do PDE5

Ta wysoka selektywność ma istotne znaczenie dla profilu bezpieczeństwa leku, szczególnie w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego.⁵

Skuteczność kliniczna syldenafilu

Czas działania leku

W celu określenia przedziału czasowego, w którym syldenafil wywołuje erekcję w odpowiedzi na pobudzenie seksualne, przeprowadzono dwa badania kliniczne z zastosowaniem pletyzmografii prącia (RigiScan). Wyniki pierwszego badania wykazały, że u pacjentów otrzymujących syldenafil na czczo średni czas osiągnięcia erekcji o sztywności 60% (wystarczającej do odbycia stosunku płciowego) wynosił 25 minut, z zakresem od 12 do 37 minut.⁶

Drugie badanie przeprowadzone metodą RigiScan wykazało, że syldenafil zachowuje zdolność wywoływania erekcji w odpowiedzi na pobudzenie seksualne nawet po 4-5 godzinach od momentu podania leku.⁷

Wpływ na ciśnienie krwi i układ krążenia

Syldenafil wywołuje niewielkie i przejściowe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, które w większości przypadków nie ma znaczenia klinicznego. Po doustnym podaniu dawki 100 mg syldenafilu obserwowano:

• Średnie maksymalne zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi w pozycji leżącej o 8,4 mmHg
• Odpowiadającą temu zmianę ciśnienia rozkurczowego w pozycji leżącej o 5,5 mmHg

Obniżenie ciśnienia tętniczego krwi wynika z działania rozszerzającego naczynia krwionośne, prawdopodobnie na skutek zwiększonego stężenia cGMP w mięśniach gładkich naczyń. Należy podkreślić, że jednorazowe dawki syldenafilu do 100 mg nie powodowały klinicznie istotnych zmian w zapisie EKG u zdrowych ochotników.⁸

Bezpieczeństwo u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca

W badaniu oceniającym wpływ na hemodynamikę pojedynczej doustnej dawki syldenafilu 100 mg u 14 pacjentów z ciężką chorobą niedokrwienną serca (CAD) z ponad 70% zwężeniem co najmniej jednej tętnicy wieńcowej, obserwowano:

• Obniżenie średnich wartości ciśnienia skurczowego w spoczynku o 7% w porównaniu do wartości wyjściowych
• Obniżenie średnich wartości ciśnienia rozkurczowego w spoczynku o 6% w porównaniu do wartości wyjściowych
• Zmniejszenie średniego ciśnienia skurczowego w tętnicy płucnej o 9%

Co istotne, syldenafil nie wpływał na pojemność minutową serca i nie pogarszał przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe.^{70% zwężenia co najmniej jednej tętnicy wieńcowej) średnie wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w spoczynku obniżały się odpowiednio o 7% i 6% w porównaniu do wartości wyjściowych. Średnie ciśnienie skurczowe w tętnicy płucnej zostało zmniejszone o 9%. Syldenafil nie wpływał na pojemność minutową serca i nie pogarszał przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe.”>9}

W badaniu z podwójnie ślepą próbą z kontrolą placebo, obejmującym test wysiłkowy, oceniono 144 pacjentów z zaburzeniami erekcji i przewlekłą stabilną dławicą piersiową, którzy regularnie stosowali leki przeciwdławicowe (z wyjątkiem azotanów). Wyniki wykazały brak klinicznie znamiennych różnic między syldenafilem a placebo w zakresie czasu do wystąpienia objawów dławicy.¹⁰

Wpływ na widzenie

U niektórych mężczyzn godzinę po zastosowaniu dawki 100 mg syldenafilu obserwowano przejściowe, niewielkie utrudnienie rozróżniania kolorów niebieskiego i zielonego w teście Farnswortha-Munsella 100. Efekt ten ustępował całkowicie po 2 godzinach od przyjęcia leku. Sugeruje się, że mechanizmem odpowiedzialnym za to zjawisko jest hamowanie aktywności izoenzymu PDE6, który uczestniczy w kaskadzie przewodzenia bodźca świetlnego w siatkówce. Istotne jest, że syldenafil nie wpływa na ostrość ani na kontrastowość widzenia.¹¹

W niewielkim badaniu klinicznym (n=9) z kontrolą placebo, obejmującym pacjentów z udokumentowaną wczesną postacią związanego z wiekiem zwyrodnienia plamki żółtej (AMD), syldenafil w pojedynczej dawce 100 mg nie wpływał istotnie na przeprowadzone testy widzenia, w tym:

• Ostrość widzenia
• Test siatki Amslera
• Test rozróżniania kolorów symulujący światła uliczne
• Perymetr Humphreya
• Wrażliwość na światło

Wyniki te potwierdzają bezpieczeństwo stosowania syldenafilu u pacjentów z wczesną postacią AMD.¹²

Wpływ na plemniki

Po podaniu jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu zdrowym ochotnikom nie stwierdzono zmian w ruchliwości i morfologii plemników, co wskazuje na brak negatywnego wpływu leku na parametry nasienia.¹³

Wyniki badań klinicznych

Skala przeprowadzonych badań

W badaniach klinicznych syldenafil stosowano u ponad 8000 pacjentów w wieku od 19 do 87 lat. Badane populacje obejmowały różnorodne grupy pacjentów, co pozwala na szeroki obraz skuteczności leku w różnych warunkach klinicznych:¹⁴

Z badań klinicznych wykluczono lub nie były w nich wystarczająco reprezentowane następujące grupy pacjentów: osoby po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy, po radioterapii, z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby oraz pacjenci z niektórymi chorobami układu sercowo-naczyniowego.¹⁵

Wyniki skuteczności w zależności od dawki

W badaniach klinicznych z zastosowaniem stałej dawki produktu leczniczego potwierdzono zależną od dawki skuteczność syldenafilu. Poprawę erekcji związaną z leczeniem zgłosiło:

• 62% pacjentów przyjmujących dawkę 25 mg
• 74% pacjentów przyjmujących dawkę 50 mg
• 82% pacjentów przyjmujących dawkę 100 mg

Dla porównania, w grupie placebo poprawę zgłosiło jedynie 25% pacjentów. Istotnym jest, że częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych syldenafilu była niska i porównywalna z obserwowaną w grupie placebo.¹⁶

Skuteczność w poszczególnych grupach pacjentów

Analiza wszystkich badań klinicznych pozwoliła na określenie skuteczności syldenafilu w różnych grupach pacjentów. Odsetek pacjentów zgłaszających poprawę po zastosowaniu syldenafilu był następujący:

W badaniach długookresowych skuteczność i bezpieczeństwo syldenafilu utrzymywały się na niezmienionym poziomie, co potwierdza trwałość efektu terapeutycznego leku.¹⁷

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktów leczniczych zawierających syldenafil we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.¹⁸