Właściwości farmakokinetyczne leku Vagifem 10 mikrogramów (tabletki dopochwowe)

Lek Vagifem zawiera estradiol półwodny w ilości odpowiadającej 10 mikrogramom estradiolu w postaci białej, powlekanej, dwuwypukłej tabletki dopochwowej. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego preparatu.¹

Wchłanianie estradiolu

Estrogeny charakteryzują się dobrym wchłanianiem przez skórę, błony śluzowe oraz z przewodu pokarmowego. Istotną zaletą podania dopochwowego jest brak efektu pierwszego przejścia, któremu estradiol podlega przy innych drogach podania.²

Ocenę stopnia ogólnoustrojowego wchłaniania estradiolu z tabletki Vagifem 10 mikrogramów przeprowadzono w 12-tygodniowym, jednoośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu z zastosowaniem wielokrotnej dawki i metody grup równoległych. Uczestniczki badania zostały poddane randomizacji w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej 10 mikrogramów lub 25 mikrogramów leku Vagifem. W badaniu oceniano stężenia estradiolu (E2), estronu (E1) i siarczanu estronu (E1S) w osoczu krwi.³

Wyniki badania wykazały, że AUC(0-24) dla stężeń E2 w osoczu krwi zwiększyło się proporcjonalnie po podaniu leku Vagifem 10 mikrogramów i 25 mikrogramów. Parametr AUC(0-24) wskazywał na istotne statystycznie zwiększenie stężenia estradiolu w organizmie dla tabletki 10 mikrogramów w dniach 1 i 14 w porównaniu z wynikami uzyskanymi w momencie rozpoczynania badania. Zwiększenie to obserwowano również w dniu 83, choć nie było ono istotne statystycznie.⁴

Ważną obserwacją jest fakt, że u wszystkich uczestniczek badania średnie stężenia E2 w osoczu krwi (Cśr(0-24)) we wszystkich dniach, w których prowadzona była ocena, mieściły się w granicach wartości prawidłowych dla kobiet w okresie pomenopauzalnym. Dane z dni 82 i 83 w porównaniu z dniem rozpoczęcia badania wykazały brak kumulacji leku podczas leczenia podtrzymującego prowadzonego w schemacie dawkowania dwa razy na tydzień.⁵

Istotnym aspektem farmakokinetyki leku Vagifem 10 mikrogramów jest również fakt, że stężenia estronu i siarczanu estronu obserwowane po 12 tygodniach podawania nie przekraczały wartości uzyskanych w momencie rozpoczynania badania, co potwierdza brak efektu kumulacji tych metabolitów.⁶

Dystrybucja

Dystrybucja estrogenów egzogennych, w tym estradiolu zawartego w leku Vagifem, jest podobna do dystrybucji estrogenów endogennych. Estrogeny ulegają dystrybucji w całym organizmie, przy czym ich duże stężenia są stwierdzane w narządach docelowych działania hormonów płciowych.⁷

W krwiobiegu większość estrogenów jest związana z białkami osocza. Główne białka wiążące to globulina wiążąca hormony płciowe (SHBG) oraz albuminy. Ta frakcja związana nie wykazuje aktywności biologicznej, stanowiąc rezerwuar hormonu.⁸

Metabolizm

Estrogeny egzogenne, takie jak estradiol zawarty w leku Vagifem 10 mikrogramów, są metabolizowane w ten sam sposób co estrogeny endogenne. Przemiany metaboliczne estrogenów odbywają się głównie w wątrobie i obejmują szereg reakcji biochemicznych.⁹

Podstawowym szlakiem metabolicznym estradiolu jest jego odwracalna przemiana do estronu. Zarówno estradiol, jak i estron mogą następnie ulegać dalszej przemianie do estriolu, który jest głównym metabolitem estrogenów identyfikowanym w moczu.¹⁰

U kobiet po menopauzie występuje charakterystyczna dystrybucja metabolitów estrogenowych, gdzie znaczna część krążących we krwi estrogenów znajduje się w postaci siarczanów powstałych w wyniku reakcji sprzęgania, przy czym szczególnie w dużych ilościach występuje siarczan estronu. Ta pula stanowi krążący rezerwuar substratów, które mogą być wykorzystywane do tworzenia bardziej aktywnych biologicznie form estrogenów.¹¹

Eliminacja

Produkty metabolizmu estradiolu są wydalane głównie z moczem. Wydalanie obejmuje zarówno estradiol, jak i jego główne metabolity – estron i estriol. Występują one w moczu w trzech formach: jako związki nieskoniugowane (wolne) oraz w postaci glukuronidów i siarczanów, które powstają w wyniku reakcji sprzęgania.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Należy zauważyć, że badania farmakokinetyczne leku Vagifem 10 mikrogramów przeprowadzono w ściśle określonej grupie pacjentek. Zakres wchłaniania ogólnoustrojowego estradiolu oceniano jedynie u kobiet po menopauzie w przedziale wieku 60-70 lat, przy średniej wieku wynoszącej 65,4 lat. Brak jest danych dotyczących innych grup wiekowych lub pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby czy nerek.¹³