Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ultiva 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa remifentanylu obejmują szereg aspektów, w tym ocenę neurotoksyczności, wpływu na układ sercowo-naczyniowy, potencjału teratogennego oraz wpływu na rozród i genotoksyczność. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis dostępnych danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Ultiva.¹

Neurotoksyczność

W badaniach przedklinicznych przeprowadzono ocenę potencjalnej neurotoksyczności związanej z podpajęczynówkowym podaniem glicyny, substancji pomocniczej występującej w produkcie Ultiva. Podpajęczynówkowe podanie psom samego roztworu glicyny (bez remifentanylu) powodowało wyraźne objawy neurologiczne, w tym pobudzenie, ból oraz zaburzenie czynności i brak koordynacji kończyn tylnych. Zjawiska te uznaje się za bezpośrednie następstwa podania glicyny tą drogą. Warto podkreślić, że glicyna jest powszechnie używanym składnikiem w produktach leczniczych podawanych dożylnie, a obserwacja ta nie ma znaczenia dla dożylnego stosowania produktu Ultiva, zgodnie z jego przeznaczeniem.²

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania elektrofizjologiczne wykazały, że remifentanyl, podobnie jak inne opioidy, może wpływać na właściwości przewodzenia elektrycznego serca. W badaniach na izolowanych włóknach Purkinjego psów remifentanyl powodował wydłużenie czasu trwania potencjału czynnościowego (ang. action potential duration, APD). Efekt ten obserwowano jedynie przy stężeniach 1 μM lub większych, które znacząco przekraczają stężenia w osoczu obserwowane w praktyce klinicznej. Przy niższym stężeniu 0,1 μM nie obserwowano wpływu na APD. Co istotne, główny metabolit remifentanylu nie wykazywał żadnego wpływu na APD, nawet przy wysokich stężeniach sięgających 10 μM. Poza tym efektem, nie zidentyfikowano innych, klinicznie istotnych zmian w badaniach przedklinicznych.³

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Przeprowadzono kompleksowe badania dotyczące toksycznego wpływu remifentanylu na rozród i rozwój potomstwa. Wyniki tych badań wskazują na następujące efekty:

• Wpływ na płodność samców: Wykazano, że remifentanyl zmniejsza płodność samców szczurów po codziennym dożylnym podawaniu przez co najmniej 70 dni w dawce 0,5 mg/kg mc. lub po podaniu w szybkim wstrzyknięciu (bolusie) dawki przekraczającej 250 razy maksymalną dawkę zalecaną dla ludzi (2 mikrogramy/kg mc.).⁴
• Wpływ na płodność samic: Płodność samic szczurów nie była zaburzana przez codzienne podawanie remifentanylu w dawce 1 mg/kg mc. przez co najmniej 15 dni poprzedzających kojarzenie się zwierząt, co wskazuje na brak negatywnego wpływu na zdolności reprodukcyjne samic przy zastosowanych dawkach.⁵
• Teratogenność: W badaniach na szczurach i królikach nie obserwowano działania teratogennego remifentanylu podawanego w dawkach odpowiednio 5 mg/kg mc. u szczurów i 0,8 mg/kg mc. u królików, co sugeruje brak potencjału wywoływania wad rozwojowych u płodów przy zastosowanych dawkach.⁶
• Wpływ na rozwój potomstwa: Podanie remifentanylu szczurom w późnym okresie ciąży oraz w okresie karmienia w dawkach do 5 mg/kg mc. dożylnie nie wpływało znacząco na przeżycie, rozwój i rozród pokolenia F1, co wskazuje na brak istotnego wpływu na rozwój postnatalny potomstwa.⁷

Genotoksyczność

Ocena potencjału genotoksycznego remifentanylu obejmowała szereg testów in vitro i in vivo. W testach bakteryjnych oraz w badaniach na komórkach wątroby szczurów i komórkach szpiku kostnego myszy in vivo remifentanyl nie wykazywał działania genotoksycznego. Jednakże zaobserwowano pozytywną reakcję genotoksyczną in vitro w innych układach komórkowych ssaków, ale tylko w obecności układów aktywatorów metabolicznych. Warto podkreślić, że ta aktywność genotoksyczna była obserwowana wyłącznie w stężeniach większych o trzy rzędy wielkości (1000 razy wyższych) od terapeutycznych stężeń remifentanylu we krwi, co znacznie ogranicza kliniczne znaczenie tych obserwacji.⁸