Właściwości farmakokinetyczne leku Torvazin Plus

Torvazin Plus jest produktem leczniczym zawierającym dwie substancje czynne – atorwastatynę i ezetymib. W badaniach wykazano, że stosowanie tego produktu leczniczego jest równoważne biologicznie z równoczesnym podawaniem odpowiednich dawek ezetymibu oraz atorwastatyny w oddzielnych tabletkach.¹

Wchłanianie

Atorwastatyna wchłania się szybko po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w ciągu 1-2 godzin. Wchłanianie wzrasta proporcjonalnie do dawki. Dostępność biologiczna tabletek powlekanych atorwastatyny wynosi 95-99% w porównaniu z roztworami. Całkowita dostępność biologiczna atorwastatyny jest jednak stosunkowo niska i wynosi około 12%, podczas gdy ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Ta niska biodostępność wynika z wstępnego klirensu przez błonę śluzową przewodu pokarmowego oraz metabolizmu pierwszego przejścia przez wątrobę.²

Ezetymib po podaniu doustnym jest również szybko wchłaniany, a następnie w znacznym stopniu sprzęgany do czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronian ezetymibu). Maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) występują w ciągu 1-2 godzin dla glukuronianu ezetymibu oraz w ciągu 4-12 godzin dla ezetymibu. Ze względu na niemal całkowitą nierozpuszczalność ezetymibu w wodnych roztworach, które mogłyby być używane do iniekcji, nie można określić jego bezwzględnej dostępności biologicznej.³

Istotną informacją jest fakt, że równoczesne przyjmowanie pokarmów (zarówno posiłków o dużej, jak i małej zawartości tłuszczu) nie ma wpływu na dostępność biologiczną ezetymibu po podaniu doustnym w dawce 10 mg.⁴

Dystrybucja

Atorwastatyna charakteryzuje się średnią objętością dystrybucji wynoszącą około 381 l. Substancja ta w bardzo wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza – w ≥ 98%.⁵

Ezetymib oraz jego aktywny metabolit – glukuronid ezetymibu – również wykazują wysokie powinowactwo do białek osocza człowieka. Ezetymib wiąże się z białkami osocza w 99,7%, podczas gdy glukuronid ezetymibu w 88-92%.⁶

Metabolizm

Atorwastatyna podlega metabolizmowi z udziałem enzymu cytochromu P450 3A4. W wyniku tego procesu powstają pochodne orto- i para-hydroksylowe oraz różne produkty beta-oksydacji. Związki te ulegają następnie dalszym przemianom metabolicznym w procesie glukuronidacji. Metabolity orto- i para-hydroksylowe wykazują działanie hamujące reduktazę HMG-CoA porównywalne z działaniem atorwastatyny. Około 70% aktywności hamującej ten enzym przypisuje się czynnym metabolitom.⁷

Ezetymib metabolizowany jest głównie w jelicie cienkim i w wątrobie poprzez proces sprzęgania z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), a następnie wydalany z żółcią. W mniejszym stopniu podlega on również metabolizmowi oksydacyjnemu (reakcja I fazy), co zaobserwowano u wszystkich badanych gatunków zwierząt. Dwie główne pochodne leku wykrywane w osoczu to ezetymib i glukuronian ezetymibu, które stanowią odpowiednio 10-20% oraz 80-90% całkowitego stężenia leku w osoczu. Obie substancje są eliminowane z osocza powoli, a ich okres półtrwania wynosi około 22 godzin. W przypadku ezetymibu stwierdzono istotne krążenie jelitowo-wątrobowe.⁸

Eliminacja

Atorwastatyna po przejściu przemian metabolicznych wątrobowych i pozawątrobowych jest wydalana głównie z żółcią. Lek jednak prawdopodobnie nie podlega efektowi pierwszego przejścia. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji atorwastatyny z osocza człowieka wynosi około 14 godzin. Ze względu na obecność czynnych metabolitów, okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest dłuższy i wynosi około 20-30 godzin.⁹

Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Również jej metabolity są substratami OATP1B1. Ponadto atorwastatyna jest zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać jej wchłanianie jelitowe oraz klirens żółciowy.¹⁰

Ezetymib po podaniu doustnym w formie znakowanej izotopem węgla C¹⁴ (20 mg) jest odzyskiwany głównie w stolcu. W badaniach na ludziach około 78% całkowitej dawki izotopu promieniotwórczego odzyskano w stolcu, a około 11% w moczu w okresie 10-dniowej zbiórki. Całkowity ezetymib w osoczu stanowił około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej. Co istotne, już po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu.¹¹

Wpływ czynników fizjologicznych i patofizjologicznych na farmakokinetykę

Wiek

Atorwastatyna: U zdrowych osób w podeszłym wieku stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu są wyższe niż u osób młodszych. Mimo to działanie zmniejszające stężenie lipidów we krwi jest porównywalne w obu grupach wiekowych.¹²

Ezetymib: Stężenia ezetymibu całkowitego w osoczu są około 2-krotnie większe u osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) w porównaniu z osobami młodymi (18-45 lat). Pomimo tej różnicy, stopień zmniejszenia stężenia LDL-C oraz profil bezpieczeństwa są porównywalne w obu grupach wiekowych.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Atorwastatyna: U pacjentów z uszkodzeniem wątroby spowodowanym przewlekłym nadużywaniem alkoholu (klasa B w skali Childa-Pugha) stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu są znacząco zwiększone – około 16-krotnie w przypadku wartości Cmax oraz około 11-krotnie w przypadku wartości AUC.¹⁴

Ezetymib: Farmakokinetyka ezetymibu jest istotnie zmieniona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (wynik oceny w skali Childa-Pugha 5 lub 6) średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego uległa około 1,7-krotnemu zwiększeniu w porównaniu z osobami zdrowymi. W przypadku pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (wynik w skali Childa-Pugha 7-9), w badaniu trwającym 14 dni z podaniem wielokrotnym (10 mg na dobę), średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego uległa około 4-krotnemu zwiększeniu zarówno w dniu 1., jak i 14., w porównaniu z osobami zdrowymi.¹⁵

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem, natomiast nie zaleca się stosowania ezetymibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (wynik w skali Childa-Pugha > 9). Jest to spowodowane nieznajomością wpływu zwiększonego narażenia na ezetymib w tej grupie pacjentów. ^{9) ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib (patrz punkty 4.2 i 4.4).”>16}

Zaburzenia czynności nerek

Atorwastatyna: Choroba nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu ani na ich oddziaływanie na stężenie lipidów.¹⁷

Ezetymib: U pacjentów z ciężką chorobą nerek (n = 8; średnia wartość Clkr ≤ 30 ml/min/1,73 m²), po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu, średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego uległa około 1,5-krotnemu zwiększeniu w porównaniu z osobami zdrowymi (n = 9). Wzrost ten nie jest jednak uważany za istotny klinicznie i nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z niewydolnością nerek.¹⁸

Warto odnotować, że u pacjenta po przeszczepie nerki, który przyjmował jednocześnie wiele leków, w tym cyklosporynę, zaobserwowano 12-krotne zwiększenie ekspozycji na całkowity ezetymib.¹⁹

Płeć

Atorwastatyna: Stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różni się między kobietami a mężczyznami – u kobiet stężenie maksymalne w osoczu jest około 20% większe, natomiast AUC jest około 10% mniejsze niż u mężczyzn. Różnice te nie mają jednak znaczenia klinicznego, a wpływ na stężenie lipidów we krwi jest porównywalny u obu płci.²⁰

Ezetymib: U kobiet stężenia całkowitego ezetymibu w osoczu są nieco większe (około 20%) niż u mężczyzn. Pomimo tej różnicy, nie stwierdzono różnic pod względem zmniejszenia stężenia LDL-C i profilu bezpieczeństwa między obiema płciami.²¹

Polimorfizm genetyczny

Atorwastatyna jest substratem transportera OATP1B1, który odgrywa istotną rolę w wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA. U pacjentów z polimorfizmem genu SLC01B1 kodującego OATP1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka rabdomiolizy. Pacjenci z genotypem SLC01B1 c.521CC wykazują 2,4-krotnie wyższą ekspozycję na atorwastatynę (AUC) w porównaniu z osobami z genotypem c.521TT. Ponadto, u takich pacjentów możliwe jest genetycznie uwarunkowane upośledzenie wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Potencjalny wpływ tego zjawiska na skuteczność leku pozostaje nieznany.²²