Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu leczniczego Torvazin Plus

Torvazin Plus zawiera atorwastatynę i ezetymib, co wymaga szczególnej uwagi lekarzy przepisujących lek w odniesieniu do szeregu potencjalnych zagrożeń klinicznych oraz koniecznych środków ostrożności. Właściwe monitorowanie pacjentów i znajomość możliwych działań niepożądanych są niezbędne dla zapewnienia bezpiecznej farmakoterapii.¹

Miopatia i rabdomioliza – ryzyko i monitorowanie

Atorwastatyna, wchodząca w skład produktu Torvazin Plus, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny), może w rzadkich przypadkach powodować działania niepożądane ze strony mięśni szkieletowych, w tym bóle mięśni, zapalenie mięśni oraz miopatię. Te zaburzenia mogą prowadzić do rabdomiolizy – stanu potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się znacznie zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej (CPK) (przekraczającą ponad 10-krotnie górną granicę normy), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą skutkować niewydolnością nerek.²

Statyny mogą również wywoływać miastenię de novo lub nasilać już występującą miastenię lub miastenię oczną. W przypadku nasilenia objawów należy przerwać stosowanie produktu Torvazin Plus. Istotną informacją jest możliwość nawrotu choroby po podaniu (lub ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny.³

Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki miopatii oraz rabdomiolizy. Należy podkreślić, że większość pacjentów, u których doszło do wystąpienia rabdomiolizy, przyjmowała statyny równocześnie z ezetymibem. Jednakże bardzo rzadko raportowano występowanie rabdomiolizy podczas monoterapii ezetymibem lub przy równoczesnym stosowaniu ezetymibu z innymi produktami zwiększającymi ryzyko rabdomiolizy.⁴

Postępowanie przed rozpoczęciem leczenia

Zaleca się szczególną ostrożność podczas przepisywania Torvazin Plus pacjentom z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. Lekarz powinien oznaczyć aktywność CPK przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach:⁵

• Zaburzenie czynności nerek – stanowiące czynnik ryzyka ze względu na możliwe opóźnienie eliminacji metabolitów leku⁶
• Niedoczynność tarczycy – wpływająca na metabolizm lipidów i funkcję mięśni⁷
• Przypadki dziedzicznych zaburzeń mięśniowych w wywiadzie pacjenta lub jego rodziny⁸
• Wcześniejsze toksyczne działanie na mięśnie podczas stosowania statyn lub fibratów⁹
• Choroba wątroby w wywiadzie i/lub spożywanie znacznych ilości alkoholu¹⁰
• Wiek powyżej 70 lat – w tej grupie należy rozważyć oznaczenie CPK w oparciu o inne współistniejące czynniki ryzyka rabdomiolizy¹²

W powyższych sytuacjach należy dokładnie rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści z leczenia i prowadzić odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta. Jeżeli aktywność CPK w punkcie początkowym jest istotnie podwyższona (przekracza 5-krotnie GGN), nie należy rozpoczynać leczenia produktem Torvazin Plus.^{Pomiar aktywności fosfokinazy kreatynowej}

Podczas interpretacji wyników oznaczenia CPK istotne jest, aby nie wykonywać tego badania po intensywnym wysiłku fizycznym lub w obecności innych czynników mogących zwiększać jej aktywność, gdyż utrudnia to właściwą interpretację. Jeśli aktywność CPK jest początkowo znacząco podwyższona (>5-krotność GGN), należy powtórzyć pomiar po 5-7 dniach w celu weryfikacji wyniku.^{Monitorowanie w trakcie leczenia}

Pacjenci przyjmujący Torvazin Plus muszą być poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłaszania objawów takich jak:¹⁵

• Ból mięśni, skurcze lub osłabienie mięśni
• Ogólne złe samopoczucie lub gorączka towarzyszące objawom mięśniowym
• Utrzymywanie się objawów mięśniowych po przerwaniu leczenia

W przypadku wystąpienia powyższych objawów należy oznaczyć aktywność CPK. Leczenie produktem Torvazin Plus należy przerwać, jeśli:¹⁷

Immunozależna miopatia martwicza

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) podczas leczenia statynami, w tym atorwastatyną, lub po jego zakończeniu. Klinicznie IMNM charakteryzuje się:¹⁸

• Utrzymującym się osłabieniem mięśni proksymalnych
• Zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymującą się mimo przerwania leczenia statynami
• Obecnością przeciwciał przeciwko reduktazie HMG CoA
• Poprawą po zastosowaniu leków immunosupresyjnych

Interakcje lekowe zwiększające ryzyko miopatii i rabdomiolizy

Ryzyko rabdomiolizy jest podwyższone w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Torvazin Plus z określonymi produktami leczniczymi zwiększającymi stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak:¹⁹

• Silne inhibitory cytochromu CYP3A4: cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermowir
• Inhibitory proteazy wirusa HIV: rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem
• Inne leki: gemfibrozyl i inne pochodne kwasu fibrynowego, leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu HCV (np. boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem, ledypaswir z sofosbuwirem), erytromycyna, niacyna, ezetymib

Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie powyższych leków z produktem Torvazin Plus, należy starannie rozważyć bilans korzyści i ryzyka. U pacjentów przyjmujących leki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu zaleca się stosowanie mniejszej maksymalnej dawki produktu Torvazin Plus. W przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć rozpoczęcie leczenia od mniejszej dawki. Wszyscy tacy pacjenci wymagają odpowiedniego monitorowania klinicznego.²⁰

Jednoczesne stosowanie z kwasem fusydowym

Atorwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z ogólnoustrojowymi postaciami kwasu fusydowego lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia tym antybiotykiem. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) u pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami.²¹

Pacjentom należy zalecić, aby w przypadku wystąpienia objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśniowej niezwłocznie zgłosili się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić 7 dni po ostatniej dawce kwasu fusydowego.²²

W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest przedłużone ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego (np. w leczeniu ciężkich zakażeń), jednoczesne stosowanie produktu Torvazin Plus i kwasu fusydowego można rozważyć indywidualnie, pod ścisłym nadzorem lekarza.²³

Enzymy wątrobowe – monitorowanie i postępowanie

W badaniach klinicznych dotyczących jednoczesnego podawania ezetymibu i atorwastatyny obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥3-krotność GGN). W związku z tym zaleca się przeprowadzenie badań czynnościowych wątroby przed rozpoczęciem leczenia produktem Torvazin Plus, a następnie ich okresowe powtarzanie.²⁴

U pacjentów, u których wystąpią objawy sugerujące uszkodzenie wątroby, należy przeprowadzić badania czynnościowe wątroby. W przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz pacjenci powinni być monitorowani do czasu ustąpienia nieprawidłowości. Jeśli utrzymuje się zwiększenie aktywności aminotransferaz powyżej 3-krotności GGN, zaleca się zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu Torvazin Plus.²⁵

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu atorwastatyny/ezetymibu u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub z chorobami wątroby w wywiadzie. Produkt Torvazin Plus nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib.²⁶

Stosowanie z fibratami

Bezpieczeństwo i skuteczność ezetymibu podawanego jednocześnie z fibratami nie zostały ustalone. U pacjentów otrzymujących ezetymib w połączeniu z fenofibratem, w przypadku podejrzenia kamicy żółciowej, wskazane jest przeprowadzenie badania pęcherzyka żółciowego i przerwanie tej terapii.²⁷

Stosowanie z cyklosporyną

Zaleca się zachowanie ostrożności podczas rozpoczynania leczenia produktem Torvazin Plus u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. U pacjentów stosujących równocześnie produkt Torvazin Plus i cyklosporynę konieczne jest monitorowanie stężenia cyklosporyny.²⁸

Stosowanie z lekami przeciwzakrzepowymi

W przypadku włączenia produktu Torvazin Plus do leczenia warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR).²⁹

Śródmiąższowa choroba płuc

Podczas długotrwałego stosowania statyn zgłaszano bardzo rzadkie przypadki śródmiąższowej choroby płuc. Objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli podejrzewa się rozwój śródmiąższowej choroby płuc, należy przerwać leczenie statynami.³⁰

Cukrzyca

Statyny jako grupa leków mogą powodować zwiększenie stężenia glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy może pojawić się hiperglikemia wymagająca odpowiedniego leczenia. Jednak korzyści związane ze zmniejszeniem ryzyka chorób naczyniowych przewyższają to ryzyko, dlatego nie powinno to być powodem przerwania terapii.³¹

Pacjenci z czynnikami ryzyka cukrzycy (stężenie glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) powinni być kontrolowani klinicznie i biochemicznie zgodnie z krajowymi wytycznymi.^{Substancje pomocnicze – ostrzeżenia}

Torvazin Plus zawiera sacharozę w następujących ilościach:³³

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.³⁴

Torvazin Plus zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, dlatego uznaje się go za produkt „wolny od sodu”.³⁵