Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Topiramat, substancja czynna leku Toramat, może wchodzić w interakcje z wieloma lekami, co ma istotne znaczenie kliniczne dla bezpieczeństwa i skuteczności farmakoterapii. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis interakcji z podziałem na kategorie oraz z uwzględnieniem ich istotności klinicznej.¹

Wpływ topiramatu na działanie innych leków przeciwpadaczkowych

Topiramat w większości przypadków nie wpływa na stężenia innych leków przeciwpadaczkowych (LPP) w osoczu podczas jednoczesnego stosowania. Wyjątek stanowi interakcja z fenytoiną – u niektórych pacjentów dodanie topiramatu może spowodować zwiększenie stężenia fenytoiny w osoczu. Mechanizm tej interakcji prawdopodobnie związany jest z hamowaniem aktywności specyficznej izoformy polimorficznego enzymu CYP2C19. U pacjentów leczonych jednocześnie fenytoiną i topiramatem zaleca się monitorowanie stężenia fenytoiny w osoczu, zwłaszcza gdy występują objawy toksyczności.²

Interakcje z lamotryginą zostały przebadane w sposób szczególny – dodanie topiramatu do leczenia lamotryginą w dawkach od 100 mg do 400 mg na dobę nie wpływa na stężenie lamotryginy w osoczu w stanie stacjonarnym. Jednocześnie, nie zaobserwowano zmian stężenia topiramatu w osoczu podczas przerywania leczenia lamotryginą lub po jej odstawieniu.³

Należy podkreślić, że topiramat jest inhibitorem enzymu CYP 2C19 i może wpływać na inne substancje metabolizowane przez ten enzym, takie jak diazepam, imipramina, moklobemid, proguanil czy omeprazol.⁴

Wpływ innych leków przeciwpadaczkowych na działanie topiramatu

Fenytoina i karbamazepina zmniejszają stężenie topiramatu w osoczu. W przypadku dodania lub odstawienia tych leków podczas leczenia topiramatem może być konieczne dostosowanie dawki topiramatu. Proces dostosowywania dawki powinien być prowadzony stopniowo do uzyskania odpowiedniej odpowiedzi klinicznej.⁵

Dodanie lub odstawienie kwasu walproinowego nie powoduje klinicznie istotnych zmian stężenia topiramatu w osoczu, więc w tym przypadku nie jest konieczne dostosowanie dawki topiramatu.⁶

Interakcje z digoksyną

W badaniu pojedynczej dawki jednoczesne podanie topiramatu spowodowało zmniejszenie pola pod krzywą stężenia (AUC) digoksyny w osoczu o 12%. Kliniczne znaczenie tej obserwacji nie zostało ustalone. U pacjentów przyjmujących digoksynę, którym jednocześnie podaje się lub odstawia topiramat, zaleca się rutynowe monitorowanie stężenia digoksyny w surowicy.⁷

Interakcje topiramatu z alkoholem

Jednoczesne stosowanie topiramatu i alkoholu nie było oceniane w badaniach klinicznych, jednak stanowi to potencjalnie istotne zagrożenie dla bezpieczeństwa pacjenta. Alkohol, podobnie jak topiramat, wykazuje działanie hamujące na ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Jednoczesne stosowanie może prowadzić do nasilenia działania depresyjnego na OUN i potęgować działania niepożądane, takie jak senność, zawroty głowy, zaburzenia koordynacji, spowolnienie czasu reakcji czy zaburzenia poznawcze. Zdecydowanie zaleca się, aby nie stosować topiramatu jednocześnie z alkoholem.⁸

Interakcje z lekami działającymi hamująco na ośrodkowy układ nerwowy

Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających jednoczesne stosowanie topiramatu z innymi lekami działającymi hamująco na ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Ze względu na potencjalne ryzyko nasilenia działania depresyjnego na OUN, zaleca się unikać jednoczesnego stosowania topiramatu z lekami działającymi hamująco na OUN, takimi jak benzodiazepiny, barbiturany, opioidowe leki przeciwbólowe czy leki nasenne.⁹

Interakcja z dziurawcem zwyczajnym

Obserwowano zmniejszenie skuteczności topiramatu w wyniku obniżenia jego stężenia we krwi podczas jednoczesnego stosowania z preparatami dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających szczegółowo tę interakcję, ale mechanizm prawdopodobnie związany jest z indukcją enzymów metabolizujących leki przez dziurawiec.¹⁰

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Badania interakcji farmakokinetycznych wykazały złożony wpływ topiramatu na skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W badaniu u zdrowych ochotniczek, topiramat zastosowany w dawkach od 50 do 200 mg na dobę nie powodował statystycznie istotnych zmian w średniej ekspozycji na składniki doustnego leku antykoncepcyjnego (noretyndron i etynyloestradiol).¹¹

Jednak w innym badaniu zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie ekspozycji na etynyloestradiol (EE) po dawkach topiramatu 200 mg, 400 mg i 800 mg na dobę (odpowiednio o 18%, 21% i 30%), gdy topiramat był stosowany jako leczenie uzupełniające u pacjentek z padaczką przyjmujących kwas walproinowy.¹²

U pacjentek stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne o działaniu ogólnoustrojowym z produktem Toramat należy wziąć pod uwagę możliwość zmniejszenia skuteczności antykoncepcji i nasilenie krwawienia międzymiesiączkowego. Pacjentki powinny zgłaszać wszelkie zmiany dotyczące krwawień. Skuteczność antykoncepcyjna może być zmniejszona nawet gdy nie występuje krwawienie międzymiesiączkowe. Kobietom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne zaleca się dodatkowo stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji.¹³

Interakcje z litem

U zdrowych ochotników zaobserwowano zmniejszenie wartości pola pod krzywą (AUC) układowej ekspozycji na lit o 18% podczas jednoczesnego podawania z topiramatem w dawce 200 mg na dobę. U pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym farmakokinetyka litu nie zmieniła się podczas leczenia topiramatem w dawce 200 mg na dobę, jednak zaobserwowano zwiększenie układowej ekspozycji (AUC o 26%) po podaniu topiramatu w dawkach do 600 mg na dobę.¹⁴

Podczas jednoczesnego podawania topiramatu z litem należy monitorować stężenia litu w surowicy, aby uniknąć toksyczności lub nieskuteczności terapeutycznej.¹⁵

Interakcje z rysperydonem

Podczas jednoczesnego stosowania rysperydonu (w dawkach od 1 mg do 6 mg na dobę) z topiramatem w rosnących dawkach (100 mg, 250 mg i 400 mg na dobę) stwierdzono zmniejszenie układowej ekspozycji na rysperydon (zmniejszenie AUC w stanie stacjonarnym o 16% i 33%, odpowiednio po dawkach 250 mg i 400 mg na dobę). Jednak różnice w wartości AUC dla całej aktywnej frakcji rysperydonu stosowanego oddzielnie i jednocześnie z topiramatem nie były istotne statystycznie.¹⁶

Po dodaniu topiramatu (w dawkach od 250 mg do 400 mg na dobę) do leczenia rysperydonem działania niepożądane zgłaszano częściej (90%) niż przed włączeniem topiramatu (54%). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: senność (27% vs 12%), parestezje (22% vs 0%) oraz nudności (18% vs 9%).¹⁷

Interakcje z hydrochlorotiazydem

Badania interakcji wykazały, że podczas jednoczesnego stosowania hydrochlorotiazydu (HCTZ, 25 mg co 24 godziny) i topiramatu (96 mg co 12 godzin) maksymalne stężenie (Cmax) topiramatu zwiększało się o 27%, a wartość AUC zwiększała się o 29%. Po dodaniu HCTZ do terapii topiramatem może być konieczne dostosowanie dawki topiramatu.¹⁸

Parametry farmakokinetyczne HCTZ w stanie stacjonarnym nie zmieniały się istotnie podczas jednoczesnego stosowania topiramatu. Wyniki badań laboratoryjnych wskazały także na zmniejszenie stężenia potasu w surowicy po podaniu topiramatu lub HCTZ, które było większe, gdy zastosowano oba leki jednocześnie.¹⁹

Interakcje z lekami przeciwcukrzycowymi

Metformina

Podczas jednoczesnego stosowania metforminy i topiramatu średnie maksymalne stężenie (Cmax) oraz średnie wartości pola pod krzywą (AUC0-12h) metforminy zwiększyły się odpowiednio o 18% i 25%, a klirens leku zmniejszył się o 20%. Topiramat nie wpływał na czas osiągnięcia stężenia maksymalnego (tmax) metforminy.²⁰

Należy zwrócić szczególną uwagę na właściwe monitorowanie parametrów kontroli cukrzycy u pacjentów leczonych metforminą podczas dodawania lub odstawiania leku Toramat.²¹

Pioglitazon

Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i topiramatu zaobserwowano zmniejszenie AUCτ,ss pioglitazonu o 15% bez zmian wartości Cmax,ss. Stwierdzono również zmniejszenie odpowiednio o 13% i 16% wartości Cmax,ss i AUCτ,ss aktywnego hydroksymetabolitu oraz zmniejszenie o 60% wartości Cmax,ss i AUCτ,ss aktywnego ketometabolitu.²²

W przypadku dodawania topiramatu do leczenia pioglitazonem lub pioglitazonu do leczenia topiramatem należy zwrócić szczególną uwagę na rutynowe monitorowanie parametrów kontroli cukrzycy.²³

Glibenklamid

Podczas jednoczesnego stosowania glibenklamidu (5 mg na dobę) i topiramatu (150 mg na dobę) stwierdzono zmniejszenie wartości AUC24 glibenklamidu o 25%. Układowa ekspozycja na aktywne metabolity, 4-transhydroksygliburyd (M1) i 3-cis-hydroksygliburyd (M2), również zmniejszyła się odpowiednio o 13% i 15%.²⁴

W przypadku dodania topiramatu do terapii glibenklamidem lub glibenklamidu do leczenia topiramatem należy uważnie monitorować pacjentów w celu zapewnienia odpowiedniej kontroli cukrzycy.²⁵

Inne rodzaje interakcji

Leki predysponujące do wystąpienia kamicy nerkowej

Topiramat stosowany jednocześnie z innymi lekami predysponującymi do wystąpienia kamicy nerkowej może zwiększać ryzyko jej wystąpienia. Podczas stosowania topiramatu należy unikać takich leków, ponieważ mogą one tworzyć fizjologiczne środowisko zwiększające ryzyko powstawania kamieni nerkowych.²⁶

Kwas walproinowy

Jednoczesne stosowanie topiramatu z kwasem walproinowym wiązało się ze zwiększeniem stężenia amoniaku we krwi z towarzyszącą encefalopatią lub bez encefalopatii u pacjentów, którzy tolerowali monoterapię każdym z leków. W większości przypadków wystąpienie objawów podmiotowych i przedmiotowych powodowało przerwanie stosowania jednego z leków.²⁷

Podczas skojarzonego stosowania topiramatu i kwasu walproinowego zgłaszano również hipotermię, określaną jako niezamierzone zmniejszenie podstawowej temperatury ciała do <35ºC, zarówno z współistniejącą hiperamonemią, jak i bez niej. To działanie niepożądane może wystąpić u pacjentów stosujących jednocześnie topiramat z kwasem walproinowym, szczególnie podczas rozpoczynania leczenia topiramatem lub po zwiększeniu jego dawki dobowej.²⁸

Warfaryna

U pacjentów leczonych topiramatem w skojarzeniu z warfaryną stwierdzano zmniejszenie czasu protrombinowego/międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (PT/INR). Z tego powodu należy regularnie monitorować wartość INR u pacjentów otrzymujących jednocześnie topiramat i warfarynę.²⁹

Tabela interakcji z topiramatem

Dodatkowe interakcje farmakokinetyczne

Przeprowadzono także badania kliniczne oceniające potencjalne interakcje farmakokinetyczne między topiramatem a innymi lekami. Poniżej przedstawiono najważniejsze wyniki dotyczące zmian parametrów farmakokinetycznych (Cmax i AUC):³⁰

• Amitryptylina – zaobserwowano zwiększenie o 20% wartości Cmax i AUC metabolitu nortryptyliny podczas jednoczesnego stosowania z topiramatem.³¹
• Dihydroergotamina (podanie doustne i podskórne) – nie wykazano istotnych zmian parametrów farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania z topiramatem.³²
• Haloperydol – stwierdzono zwiększenie o 31% wartości AUC dla zmniejszonej ilości metabolitu podczas jednoczesnego stosowania z topiramatem.³³
• Propranolol – zaobserwowano zwiększenie o 17% wartości Cmax 4-OH-propranololu (topiramat 50 mg co 12 godz.) oraz zwiększenie wartości Cmax o 9% i 16% oraz zwiększenie wartości AUC o 9% i 17% (odpowiednio przy dawkach 40 mg i 80 mg propranololu co 12 godz.).³⁴
• Sumatryptan (podanie doustne i podskórne) – nie wykazano istotnych zmian parametrów farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania z topiramatem.³⁵
• Diltiazem – stwierdzono zmniejszenie o 25% wartości AUC diltiazemu oraz zmniejszenie wartości dla metabolitu DEA o 18% i brak zmian dla metabolitu DEM podczas jednoczesnego stosowania z topiramatem.³⁶
• Wenlafaksyna – zaobserwowano zwiększenie wartości AUC wenlafaksyny o 20% podczas jednoczesnego stosowania z topiramatem.³⁷
• Flunaryzyna – stwierdzono zwiększenie wartości AUC flunaryzyny o 16% (topiramat 50 mg co 12 godz.).³⁸