Właściwości farmakokinetyczne topotekanu

Topotekan wykazuje charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne, które mają istotne znaczenie kliniczne podczas stosowania tego leku w terapii przeciwnowotworowej. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych topotekanu podawanego w formie dożylnej.

Dystrybucja topotekanu

Po dożylnym podaniu topotekanu w dawkach 0,5 do 1,5 mg/m² pc. w 30-minutowym wlewie, codziennie przez pięć dni, lek charakteryzuje się wysokim klirensem osoczowym wynoszącym 62 l/h (SD 22), co odpowiada w przybliżeniu 2/3 przepływu wątrobowego. Topotekan wykazuje również dużą objętość dystrybucji, około 132 l (SD 57), co wskazuje na jego znaczne przenikanie do tkanek organizmu.¹

Okres półtrwania topotekanu jest stosunkowo krótki i wynosi 2-3 godziny. Porównanie parametrów farmakokinetycznych nie wykazało żadnych zmian w farmakokinetyce podczas 5-dniowego cyklu podawania leku. Pole pod krzywą stężenia w osoczu zwiększa się proporcjonalnie do zwiększania dawki, co wskazuje na farmakokinetykę liniową. Podczas podawania wielokrotnych dawek dobowych obserwuje się niewielką kumulację topotekanu lub nie występuje ona wcale.²

Warto podkreślić, że wiązanie topotekanu z białkami osocza jest małe i wynosi około 35%, co potwierdzono w badaniach nieklinicznych. Dystrybucja pomiędzy komórkami krwi i osoczem jest prawie jednorodna, co sugeruje równomierny rozkład leku w komponentach krwi.³

Metabolizm topotekanu

Procesy metaboliczne topotekanu u ludzi zostały zbadane częściowo. Głównym mechanizmem biotransformacji jest hydroliza pierścienia laktonowego do pochodnej karboksylowej o otwartym pierścieniu. Metabolizm stanowi jednak mniej niż 10% całkowitej eliminacji topotekanu, co wskazuje, że drogi metaboliczne nie są główną drogą eliminacji tego leku.⁴

W organizmie pacjentów zidentyfikowano pochodną N-demetylową topotekanu, której aktywność biologiczna – wykazana w badaniach na komórkach – jest podobna lub mniejsza od związku macierzystego. Stosunek wielkości pola powierzchni pod krzywą metabolit:związek macierzysty był mniejszy niż 10%, zarówno dla całkowitego topotekanu, jak i jego formy laktonowej.⁵

W moczu wykryto również metabolity będące wynikiem O-glukuronidacji topotekanu oraz N-demetylowej pochodnej topotekanu, co świadczy o udziale sprzęgania z kwasem glukuronowym w metabolizmie tego leku.⁶

Badania in vitro na mikrosomach wątroby człowieka potwierdziły powstawanie niewielkiej ilości pochodnej N-demetylowej topotekanu. Co istotne, topotekan nie wykazuje właściwości inhibicyjnych wobec ludzkich izoenzymów cytochromu P-450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, CYP4A), ani ludzkich enzymów cytoplazmatycznych, takich jak dihydropirymidyna czy oksydaza ksantynowa.⁷

Eliminacja topotekanu

Całkowity odzysk materiału pochodnego topotekanu po podaniu pięciu dobowych dawek wynosi 71-76% dawki podanej dożylnie. Wydalanie topotekanu zachodzi głównie przez nerki – około 51% podanej dawki wydala się z moczem w postaci całkowitego topotekanu, a 3% jako pochodna N-demetylowa. Wydalanie leku z kałem jest mniej znaczące – całkowity topotekan stanowi 18% podanej dawki, natomiast pochodna N-demetylowa tylko 1,7%.⁸

Ogólnie, N-demetylowa pochodna topotekanu stanowi średnio mniej niż 7% (zakres 4-9%) całkowitego materiału pochodnego topotekanu wykrywanego w moczu i kale. O-glukuronid topotekanu i N-demetyl-O-glukuronid topotekanu w moczu stanowią mniej niż 2,0% podanej dawki.⁹

Interakcje farmakokinetyczne

Podczas stosowania topotekanu w skojarzeniu z cisplatyną (cisplatyna w dniu 1, topotekan w dniach od 1. do 5.) obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu w dniu 5. w porównaniu z dniem 1. Klirens zmniejszał się z 21,3 l/h/m² do 19,1 l/h/m², co wskazuje na potencjalną interakcję farmakokinetyczną między tymi lekami.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenia bilirubiny w surowicy w zakresie od 1,5 do 10,0 mg/dl) obserwuje się zmniejszenie klirensu osoczowego topotekanu do około 67% wartości w porównaniu z grupą kontrolną. Okres półtrwania topotekanu ulega wydłużeniu o około 30%, ale nie obserwuje się zmian w objętości dystrybucji. Klirens osoczowy całkowitego topotekanu (aktywnej i nieaktywnej postaci) u osób z zaburzeniem czynności wątroby jest zmniejszony tylko o około 10% w porównaniu z grupą kontrolną.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 41-60 ml/min) wartość klirensu osoczowego topotekanu zmniejsza się do około 67% w porównaniu z grupą kontrolną. Objętość dystrybucji jest nieznacznie zmniejszona, a okres półtrwania zwiększa się o 14%.¹²

Natomiast u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek osoczowy klirens topotekanu ulega znacznie większej redukcji – do 34% wartości w grupie kontrolnej. W tej grupie pacjentów średni okres półtrwania topotekanu wyraźnie się wydłuża – z 1,9 do 4,9 godzin.¹³

Wpływ wieku i masy ciała

W badaniu populacyjnym nie wykazano istotnego wpływu takich czynników jak wiek, masa ciała i wodobrzusze na klirens całkowitego topotekanu (w postaci aktywnej i nieaktywnej).¹⁴

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Właściwości farmakokinetyczne topotekanu u pacjentów pediatrycznych oceniano w dwóch badaniach, w których lek podawano w 30-minutowym wlewie przez 5 dni. W pierwszym badaniu stosowano dawki od 1,4 mg/m² pc. do 2,4 mg/m² pc. u dzieci (w wieku od 2 do 12 lat), młodzieży (w wieku od 12 do 16 lat) oraz młodych osób dorosłych (w wieku od 16 do 21 lat) z opornymi na leczenie guzami litymi.¹⁵

W drugim badaniu stosowano dawki od 2,0 mg/m² pc. do 5,2 mg/m² pc. u dzieci, młodzieży oraz młodych osób dorosłych z białaczką. W żadnym z tych badań nie stwierdzono wyraźnych różnic w farmakokinetyce topotekanu pomiędzy dziećmi, młodzieżą i młodymi osobami dorosłymi, zarówno z guzami litymi, jak i białaczką. Należy jednak podkreślić, że zebrane dane są zbyt ograniczone, aby na ich podstawie formułować jednoznaczne wnioski dotyczące farmakokinetyki w populacji pediatrycznej.¹⁶