Właściwości farmakodynamiczne
Tobramycyna SUN 300 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne tobramycyny

Tobramycyna SUN (300 mg/5 ml) jest antybiotykiem aminoglikozydowym wytwarzanym przez Streptomyces tenebrarius, należącym do grupy farmakoterapeutycznej: Aminoglikozydy przeciwbakteryjne (kod ATC: J01GB01). Mechanizm działania tobramycyny polega głównie na zaburzeniu syntezy białka bakteryjnego, co prowadzi do zmian w przepuszczalności błony komórkowej, postępującego niszczenia osłon komórkowych, a ostatecznie do śmierci komórki bakteryjnej. Wykazuje działanie bakteriobójcze w stężeniach równych lub nieco większych niż stężenia hamujące wzrost.¹

Stężenia graniczne i wrażliwość

Należy podkreślić, że stężenia graniczne określone dla tobramycyny stosowanej drogą pozajelitową nie mają zastosowania do wziewnej postaci leku. Jest to istotne ze względu na specyfikę podawania inhalacyjnego.²

Plwocina pacjentów z mukowiscydozą wykazuje działanie hamujące miejscową aktywność biologiczną aminoglikozydów stosowanych wziewnie. Z tego powodu, aby osiągnąć działanie bakteriostatyczne oraz bakteriobójcze, stężenia tobramycyny w plwocinie muszą być odpowiednio 10-25 razy większe od najmniejszego stężenia hamującego (MIC) wzrost szczepów P. aeruginosa. W badaniach klinicznych, 97% pacjentów leczonych tobramycyną uzyskało stężenia w plwocinie 10-krotnie przekraczające najwyższe wartości MIC dla szczepu P. aeruginosa wyizolowanego od danego pacjenta, a 95% pacjentów osiągnęło stężenia 25-krotnie przekraczające najwyższą wartość MIC.³

Ze względu na brak standardowych wartości stężeń granicznych w przypadku wziewnego podawania leków, należy zachować ostrożność przy klasyfikowaniu szczepów bakterii jako wrażliwych lub niewrażliwych na tobramycynę podawaną wziewnie. Badania kliniczne wskazują jednak, że oporność wykazana w testach mikrobiologicznych in vitro nie musi wykluczać korzyści klinicznych dla pacjenta.⁴

U większości pacjentów leczonych tobramycyną, od których wyizolowano szczepy P. aeruginosa z wartościami MIC < 128 µg/ml, nastąpiła poprawa czynności płuc. Chociaż mniejsze prawdopodobieństwo uzyskania poprawy klinicznej występowało u pacjentów zakażonych szczepami z wartościami MIC ≥ 128 µg/ml, to wciąż u 7 z 13 (54%) takich pacjentów biorących udział w badaniach kontrolowanych placebo nastąpiła poprawa czynności płuc podczas terapii tobramycyną.<sup data-drug="Tobramycyna SUN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Poprawa czynności płuc następowała u większości pacjentów leczonych tobramycyną, od których wyizolowano szczepy P. aeruginosa, dla których wartości początkowe MIC tobramycyny wynosiły 5

Spektrum działania przeciwbakteryjnego

Tobramycyna wykazuje aktywność wobec następujących patogenów:

Drobnoustroje wrażliwe:

• Pseudomonas aeruginosa
• Haemophilus influenzae
• Staphylococcus aureus

Drobnoustroje niewrażliwe:

• Burkholderia cepacia
• Stenotrophomonas maltophilia
• Alcaligenes xylosoxidans

⁶

Rozwój oporności

W trakcie długotrwałego stosowania tobramycyny obserwuje się rozwój oporności bakteryjnej. W badaniach przedłużonych (96 tygodni), wartości MIC50 dla szczepów P. aeruginosa zwiększyły się z 1 do 2 μg/ml, a wartości MIC90 wzrosły z 8 do 32 μg/ml.⁷

Schemat dawkowania tobramycyny zastosowany w badaniach klinicznych prowadził do niewielkiego, lecz wyraźnego zwiększenia się minimalnych stężeń tobramycyny, amikacyny i gentamycyny hamujących wzrost badanych szczepów P. aeruginosa. Każde dodatkowe 6 miesięcy leczenia powodowało stopniowe zwiększenie wartości MIC, podobne do obserwowanego w ciągu pierwszych 6 miesięcy kontrolowanych badań klinicznych.⁸

Najczęstszym mechanizmem oporności na aminoglikozydy obserwowanym u szczepów P. aeruginosa wyizolowanych od przewlekle zakażonych pacjentów z mukowiscydozą jest nieprzepuszczalność, określana jako ogólny brak wrażliwości na wszystkie aminoglikozydy. Szczepy P. aeruginosa izolowane od pacjentów z mukowiscydozą wykazują adaptacyjną lekooporność na aminoglikozydy, cechującą się powrotem wrażliwości po odstawieniu antybiotyku.⁹

Inne obserwacje mikrobiologiczne

Nie ma dowodów na to, że u pacjentów otrzymujących tobramycynę przez okres do 18 miesięcy występuje większe ryzyko zakażenia B. cepacia, S. maltophilia i A. xylosoxidans niż w grupie pacjentów nieleczonych tobramycyną. Aspergillus spp. był częściej izolowany z plwociny pacjentów otrzymujących tobramycynę, jednak rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia alergicznej aspergilozy oskrzelowo-płucnej, przy czym występowała ona z częstością podobną jak w grupie kontrolnej.¹⁰

Skuteczność kliniczna tobramycyny

Badania kliniczne rejestracyjne

Dwa identyczne, 24-tygodniowe, randomizowane badania kliniczne z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo (Badanie 1 i Badanie 2), przeprowadzono u pacjentów z mukowiscydozą zakażonych P. aeruginosa w celu wsparcia oryginalnej rejestracji produktu w 1999 roku. Uczestniczyło w nich 520 osób, u których wartość początkowa wskaźnika natężonej pierwszosekundowej objętości oddechowej (FEV1) wynosiła od 25% do 75% przewidywanej wartości normalnej. Z badań wykluczono pacjentów poniżej 6 lat, z początkowym klirensem kreatyniny > 2 mg/dl oraz pacjentów, u których wyizolowano Burkholderia cepacia. 258 pacjentów poddano ambulatoryjnemu leczeniu tobramycyną za pomocą przenośnego nebulizatora wielokrotnego użytku PARI LC PLUS ze sprężarką DeVilbiss Pulmo-Aide. ^{2 mg/dl lub ci, z których plwociny wyizolowano szczep Burkholderia cepacia zostali wyłączeni z badania. W tych badaniach klinicznych 258 pacjentów poddano ambulatoryjnemu leczeniu tobramycyną za pomocą przenośnego nebulizatora wielokrotnego użytku PARI LC PLUS ze sprężarką DeVilbiss Pulmo-Aide.”>11}

W obu badaniach u pacjentów leczonych tobramycyną zaobserwowano:

• Znaczącą poprawę czynności płuc
• Istotne zmniejszenie liczby jednostek tworzących kolonie (CFU) szczepów P. aeruginosa w posiewie plwociny podczas okresów aktywnego leczenia
• Utrzymywanie się średniej wartości FEV1 powyżej wartości początkowych podczas 28-dniowych okresów bez leku, z tendencją do powrotu do wartości wyjściowych pod koniec tych okresów
• Powrót zagęszczenia bakterii w plwocinie do wartości początkowych podczas okresów bez leku, z coraz mniejszą redukcją zagęszczenia bakterii w kolejnych cyklach leczenia

¹²

Pacjenci leczeni tobramycyną rzadziej wymagali hospitalizacji oraz mieli średnio krótszy czas podawania antybiotyków przeciwpseudomonalnych drogą pozajelitową w porównaniu z grupą placebo.¹³

Badanie przedłużone

W otwartym przedłużeniu Badań 1 i 2, 396 z 464 pacjentów ukończyło jedno z dwóch 24-tygodniowych badań z podwójnie ślepą próbą. Łącznie 313, 264 i 120 pacjentów ukończyło leczenie tobramycyną przez okres odpowiednio 48, 72 i 96 tygodni. Pogorszenie czynności płuc występowało znacznie rzadziej u chorych leczonych tobramycyną niż u pacjentów otrzymujących placebo przez cały okres trwania randomizowanych badań. Szacowany spadek w modelu regresji pogorszenia czynności płuc wynosił -6,52% przy podawaniu placebo oraz -2,53% podczas leczenia tobramycyną (p=0,0001).¹⁴

Badania u pacjentów z wczesnym zakażeniem P. aeruginosa

W niekontrolowanym badaniu otwartym wzięło udział 88 pacjentów z mukowiscydozą i wczesnym (nie przewlekłym) zakażeniem P. aeruginosa, w tym:

• 37 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 6 lat
• 41 pacjentów w wieku od 6 do 18 lat
• 10 pacjentów powyżej 18 lat

Pacjenci przeszli 28-dniowe leczenie tobramycyną, po czym zostali losowo przydzieleni (1:1) do grupy bez dalszego leczenia (n=45) lub do grupy otrzymującej lek przez kolejne 28 dni (n=43).¹⁵

Głównym kryterium oceny był średni czas do nawrotu zakażenia P. aeruginosa, który wyniósł 26,1 miesięcy w grupie leczonej przez 28 dni i 25,8 miesięcy w grupie leczonej przez 56 dni. Miesiąc po zakończeniu leczenia 93% pacjentów z grupy 28-dniowej i 92% z grupy 56-dniowej było wolnych od zakażenia P. aeruginosa. Na podstawie tych wyników nie zaleca się stosowania terapii dłużej niż 28 dni.¹⁶

Badanie u małych dzieci

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą uczestniczyło 51 pacjentów w wieku od 3 miesięcy do <7 lat z potwierdzoną diagnozą mukowiscydozy i wczesną kolonizacją P. aeruginosa. Wczesna kolonizacja była definiowana jako pierwszy dodatni posiew ogółem lub pierwszy dodatni posiew po co najmniej rocznym wywiadzie negatywnych posiewów. Pacjenci, którzy w poprzednim roku byli poddawani leczeniu przeciwpseudomonalnemu, zostali wykluczeni.<sup data-drug="Tobramycyna SUN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą 51 pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 17

W sumie 26 pacjentów otrzymywało tobramycynę, a 25 pacjentów placebo, podawane wziewnie przez nebulizator (PARI LC Plus) dwa razy dziennie przez 28 dni. Pierwszorzędowy punkt końcowy oparto na odsetku pacjentów wolnych od kolonizacji P. aeruginosa ocenianych przez posiew plwociny/gardła po zakończeniu 28-dniowego okresu leczenia:<sup data-drug="Tobramycyna SUN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W sumie 26 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej tobramycynę i 25 pacjentów do placebo. Pierwszorzędowy punkt końcowy oparto na odsetku pacjentów wolnych od kolonizacji P. aeruginosa ocenianych przez posiew plwociny/gardła po zakończeniu 28-dniowego okresu leczenia, który wyniósł 84,6% (22 z 26 pacjentów) w grupie tobramycyny i 24% (6 z 25 pacjentów) w grupie placebo (p18

Różnica była istotna statystycznie (p<0,001).

Częstość, rodzaj i nasilenie obserwowanych działań niepożądanych u dzieci w wieku <7 lat były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa tobramycyny. Należy jednak zaznaczyć, że stosowanie tobramycyny nie jest wskazane u dzieci w wieku poniżej 6 lat.<sup data-drug="Tobramycyna SUN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Częstość, rodzaj i nasilenie obserwowanych działań niepożądanych u dzieci w wieku 19

Zastosowanie u dzieci

Brak jest wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności stosowania tobramycyny u dzieci poniżej 6 lat, dlatego nie zaleca się stosowania leku w tej grupie wiekowej.²⁰