Profil bezpieczeństwa tobramycyny w leczeniu mukowiscydozy

Tobramycyna SUN (300 mg/5 ml roztwór do nebulizacji) jest antybiotykiem aminoglikozydowym stosowanym w terapii inhalacyjnej. Ocena bezpieczeństwa tego produktu leczniczego została przeprowadzona w ramach dwóch randomizowanych, 24-tygodniowych badań klinicznych z podwójną ślepą próbą, kontrolowanych placebo, obejmujących 520 pacjentów z mukowiscydozą w wieku od 6 do 63 lat ¹.

Najczęstsze działania niepożądane

W trakcie badań klinicznych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (występującymi u ≥10% pacjentów) były: kaszel, zapalenie gardła, kaszel z odkrztuszaniem, osłabienie, nieżyt nosa, duszności, gorączka, zaburzenia czynności płuc, ból głowy, ból w klatce piersiowej, przebarwienie plwociny, krwioplucie, anoreksja, obniżone wyniki w badaniu wydolności płuc, astma, wymioty, ból brzucha, dysfonia, nudności i spadek masy ciała ².

Należy podkreślić, że większość obserwowanych objawów niepożądanych występowała z podobną lub wyższą częstością również w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Jedynie dysfonia (12,8% w grupie tobramycyny vs. 6,5% w grupie placebo) oraz szumy uszne (3,1% w grupie tobramycyny vs. 0% w grupie placebo) były zgłaszane znacząco częściej u pacjentów leczonych tobramycyną. Istotne jest, że epizody szumów usznych miały charakter przemijający i ustępowały bez konieczności przerwania terapii. Nie prowadziły one do trwałej utraty słuchu, co potwierdzono w badaniach audiometrycznych. Ponadto ryzyko wystąpienia szumów usznych nie zwiększało się wraz z kolejnymi cyklami leczenia tobramycyną ³.

Działania niepożądane podczas długoterminowej ekspozycji

W badaniach długoterminowych z otwartą próbą, będących kontynuacją głównych badań, oceniano bezpieczeństwo przedłużonej terapii tobramycyną. W tych badaniach 313, 264 i 120 pacjentów ukończyło leczenie tobramycyną trwające odpowiednio 48, 72 i 96 tygodni ⁴.

Zaobserwowano, że przy dłuższej ekspozycji na tobramycynę wzrastała częstość występowania kaszlu z odkrztuszaniem i obniżonej wydolności płuc, natomiast zmniejszała się częstość dysfonii. Ogólnie, częstość występowania działań niepożądanych w poszczególnych klasach układów i narządów MedDRA (SOC) zmniejszała się wraz z wydłużeniem czasu ekspozycji na tobramycynę, szczególnie w zakresie zaburzeń układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia, zaburzeń żołądkowo-jelitowych oraz zaburzeń ogólnych i stanów w miejscu podania ⁵.

Szczegółowe działania niepożądane Tobramycyny SUN

Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych zostały skategoryzowane według klasyfikacji MedDRA oraz częstości występowania zgodnie z kryteriami CIOMS III: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), łącznie z pojedynczymi przypadkami ⁶.

Działania ze strony układu oddechowego

Największą grupę działań niepożądanych stanowią zaburzenia układu oddechowego, co wynika z drogi podania leku. Do bardzo często występujących należą: choroby płuc, nieżyt nosa, dysfonia oraz przebarwienie plwociny ⁷.

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano dodatkowo takie działania jak: afonia, skurcz oskrzeli, ból gardła, zwiększenie ilości plwociny oraz ból w klatce piersiowej ⁸.

Działania ze strony narządu słuchu

Wśród często występujących działań niepożądanych zidentyfikowano zaburzenia słuchu (w tym szumy uszne) ⁹. Dodatkowo w zgłoszeniach spontanicznych po wprowadzeniu leku do obrotu opisywano przypadki utraty słuchu ¹⁰.

Istotne jest, że u niektórych pacjentów, którzy w przeszłości przez długi czas przed lub równocześnie z tobramycyną otrzymywali aminoglikozydy podawane drogą pozajelitową, obserwowano utratę słuchu. Jest to zgodne z ogólnie znanym profilem bezpieczeństwa aminoglikozydów stosowanych parenteralnie, które mogą wykazywać działanie ototoksyczne i nefrotoksyczne ¹¹.

Inne działania niepożądane

Do innych, rzadziej występujących działań niepożądanych zaliczyć można:

• Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: zapalenie krtani (często) ¹²
• Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: ból mięśni (często) ¹³
• Zaburzenia ogólne: złe samopoczucie (często) ¹⁴
• Badania diagnostyczne: pogorszenie wyników badań czynności płuc (bardzo często) ¹⁵

W zgłoszeniach spontanicznych po wprowadzeniu leku do obrotu raportowano dodatkowo:

• Zaburzenia układu nerwowego: zaburzenia smaku ¹⁶
• Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: nadwrażliwość, świąd, pokrzywka, wysypka ¹⁷
• Zaburzenia ogólne: zmniejszenie apetytu ¹⁸

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych tobramycyny

* Częstość nieznana – działania niepożądane zgłaszane spontanicznie po wprowadzeniu leku do obrotu, dla których nie można wiarygodnie określić częstości występowania

Szczególne populacje pacjentów i czynniki ryzyka

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów, którzy w przeszłości stosowali aminoglikozydy drogą pozajelitową lub stosują je równocześnie z tobramycyną w nebulizacji. Podawanie aminoglikozydów drogą parenteralną wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ototoksyczności (uszkodzenie słuchu), nefrotoksyczności (uszkodzenie nerek) oraz reakcji nadwrażliwości ¹⁹.

Monitorowanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, co umożliwia nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Personel medyczny powinien zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych ²⁰.