Właściwości farmakodynamiczne tlenku azotu medycznego

Tlenek azotu Messer należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „Inne preparaty stosowane w chorobach układu oddechowego”, której przypisano kod ATC: R07AX01. Produkt leczniczy występuje w postaci gazu medycznego sprężonego o stężeniu 800 ppm (V/V).¹

Mechanizm działania

Tlenek azotu jest związkiem endogennym, wytwarzanym przez różne komórki organizmu. Jego główny mechanizm działania polega na wiązaniu się z cząsteczką hemu będącą częścią cytozolowej cyklazy guanylanowej. W wyniku tego połączenia dochodzi do pobudzenia enzymu i zwiększenia wewnątrzkomórkowego stężenia 3′, 5′ – cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP), co prowadzi do relaksacji mięśni gładkich naczyń i efektu wazodylatacyjnego. Szczególnie istotna jest selektywność działania tlenku azotu podawanego wziewnie, który rozszerza naczynia krwionośne wyłącznie w obszarze płuc.²

Efekty farmakodynamiczne

Wziewna aplikacja tlenku azotu wywołuje wzrost ciśnienia parcjalnego tlenu we krwi tętniczej (PaO2). Mechanizm tego działania opiera się na rozszerzaniu naczyń płucnych w lepiej wentylowanych obszarach płuc, co powoduje redystrybucję przepływu krwi z regionów o niskim stosunku wentylacji do perfuzji (V/Q) do obszarów o prawidłowym współczynniku V/Q.³

W stanach patologicznych jak samoistne nadciśnienie płucne u noworodka, które może występować jako pierwotna wada rozwojowa lub jako stan wtórny wywołany innymi jednostkami chorobowymi (zespół aspiracji smółki, zapalenie płuc, posocznica, choroba błon szklistych, wrodzona przepuklina przeponowa czy niedorozwój płuc), dochodzi do znacznego wzrostu oporu w naczyniach płucnych. Konsekwencją tego jest hipoksemia, spowodowana prawo-lewym przeciekiem krwi przez drożny przewód tętniczy i otwór owalny serca. Tlenek azotu podawany wziewnie u noworodków z tym schorzeniem może istotnie poprawić utlenowanie, co manifestuje się znacznym wzrostem PaO2.⁴

Interakcje chemiczne tlenku azotu

Tlenek azotu wchodzi w reakcję chemiczną z tlenem, tworząc dwutlenek azotu. Ze względu na obecność niesparowanego elektronu, cząsteczka tlenku azotu jest chemicznie aktywna. W tkankach biologicznych może reagować z ponadtlenkiem (O2-), tworząc nadtlenoazotyn – nietrwały związek potencjalnie uszkadzający tkanki poprzez reakcje utleniania-redukcji. Dodatkowo, tlenek azotu wykazuje powinowactwo do metaloprotein oraz może reagować z grupami SH w związkach nitrozowych wchodzących w skład białek. Kliniczne znaczenie tych reakcji chemicznych nie zostało w pełni wyjaśnione. Badania dowiodły, że tlenek azotu wywołuje działanie farmakodynamiczne w płucach już przy stężeniu 1 ppm wewnątrz dróg oddechowych.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność terapeutyczna tlenku azotu podawanego wziewnie została potwierdzona w badaniach klinicznych obejmujących noworodki (urodzone o czasie lub prawie o czasie) z hipoksyjną niewydolnością oddechową o różnej etiologii.⁶

Badanie NINOS

W badaniu NINOS przeprowadzono randomizację 235 noworodków z hipoksyjną niewydolnością oddechową, przydzielając ich do grup otrzymujących 100% tlenu z dodatkiem tlenku azotu (n=114) lub bez niego (n=121). Tlenek azotu podawano najczęściej w początkowym stężeniu 20 ppm, które w miarę możliwości redukowano, z medianą czasu podawania wynoszącą 40 godzin. To randomizowane, kontrolowane z użyciem placebo badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą miało na celu ocenę, czy tlenek azotu podawany wziewnie zmniejsza częstość zgonów i/lub konieczność zastosowania pozaustrojowej oksygenacji membranowej (ECMO). W przypadku braku pełnej odpowiedzi klinicznej przy dawce 20 ppm, testowano skuteczność wyższej dawki 80 ppm tlenku azotu lub gazu kontrolnego.⁷

Analiza prospektywnie ustalonego pierwszorzędowego punktu końcowego (łączna częstość zgonów i/lub zastosowania ECMO) wykazała istotną korzyść w grupie leczonej tlenkiem azotu (46% vs. 64%, p=0,006). Nie stwierdzono dodatkowych korzyści przy stosowaniu wyższej dawki tlenku azotu. Zdarzenia niepożądane występowały z podobną częstością w obu grupach. Badania kontrolne przeprowadzone u dzieci w wieku 18-24 miesięcy w zakresie funkcji umysłowych, motorycznych, audiologicznych i neurologicznych nie wykazały istotnych różnic między grupami.⁸

Badanie CINRGI

W badaniu CINRGI randomizacji poddano 186 noworodków (urodzonych o czasie lub prawie o czasie) z hipoksyjną niewydolnością oddechową bez hipoplazji, przydzielając ich do grupy otrzymującej tlenek azotu (n=97) lub azot jako placebo (n=89). Początkowa dawka tlenku azotu wynosiła 20 ppm i była redukowana do 5 ppm w czasie od 4 do 24 godzin, z medianą czasu podawania wynoszącą 44 godziny. Pierwszorzędowym punktem końcowym było zastosowanie pozaustrojowej oksygenacji membranowej.⁹

Rezultaty wykazały, że w grupie otrzymującej tlenek azotu znacznie mniejsza liczba noworodków wymagała zastosowania ECMO w porównaniu do grupy kontrolnej (31% vs. 57%, p<0,001). Dodatkowo, w grupie leczonej tlenkiem azotu parametry utlenowania, takie jak PaO2, wskaźnik utlenowania (OI) oraz gradient pęcherzykowo-tętniczy, były istotnie lepsze (p<0,001 dla wszystkich parametrów). Jedynie 2% pacjentów (2 z 97) leczonych tlenkiem azotu zostało wyłączonych z badania z powodu podwyższonego stężenia methemoglobiny (>4%). Częstość występowania i liczba zdarzeń niepożądanych były porównywalne w obu badanych grupach.<sup data-drug="Tlenek azotu Messer" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie otrzymującej tlenek azotu znacznie mniejsza liczba nowo narodzonych dzieci wymagała zastosowania ECMO w porównaniu do grupy kontrolnej (31% vs. 57%, p < 0,001). W grupie otrzymującej tlenek azotu utlenowanie, ustalone z wykorzystaniem wskaźników takich jak PaO2, OI (wskaźnik utlenowania) oraz gradient pęcherzykowo-tętniczy, były znacznie lepsze (p 4%. Częstość występowania i liczba zdarzeń niepożądanych były podobne w obu badanych grupach.”>10

Zastosowanie w kardiochirurgii

U pacjentów poddawanych operacjom kardiochirurgicznym często obserwuje się wzrost ciśnienia w tętnicach płucnych związany ze zwężeniem naczyń płucnych. Tlenek azotu podawany wziewnie selektywnie obniża płucny opór naczyniowy i ciśnienie w tętnicach płucnych. Działanie to może poprawiać frakcję wyrzutową prawej komory serca, prowadząc do optymalizacji krążenia krwi i oksygenacji w krążeniu płucnym.¹¹

Badanie INOT27

W badaniu INOT27 randomizacji poddano 795 wcześniaków (wiek ciążowy <29 tygodni) z hipoksyjną niewydolnością oddechową, przydzielając ich do grupy otrzymującej tlenek azotu (n=395) w dawce 5 ppm lub azot jako placebo (n=400). Leczenie rozpoczynano w pierwszych 24 godzinach życia i kontynuowano przez co najmniej 7 dni, ale nie dłużej niż 21 dni.<sup data-drug="Tlenek azotu Messer" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu INOT27, 795 wcześniaków (wiek ciążowy 12

Złożony pierwszorzędowy punkt końcowy obejmujący zgon lub wystąpienie choroby płuc w 36. tygodniu ciąży nie różnił się istotnie między grupami, nawet po uwzględnieniu wieku ciążowego (p=0,40) lub urodzeniowej masy ciała (p=0,41) jako zmiennych towarzyszących. Całkowita częstość występowania krwotoku wewnątrzkomorowego wynosiła 28,9% (114 przypadków) w grupie leczonej tlenkiem azotu w porównaniu do 22,9% (91 przypadków) w grupie kontrolnej. Liczba zgonów w 36. tygodniu ciąży była nieznacznie wyższa w grupie otrzymującej tlenek azotu: 13,4% (53/395) w porównaniu do 10,6% (42/397) w grupie kontrolnej.¹³

Inne badania u wcześniaków

Badanie INOT25, analizujące wpływ tlenku azotu u wcześniaków z hipoksją, nie wykazało poprawy w zakresie liczby żywych noworodków bez choroby płuc. Nie odnotowano także różnicy w częstości krwotoków wewnątrzkomorowych lub zgonów.¹⁴

Natomiast w badaniu BALLR1, również oceniającym działanie tlenku azotu u wcześniaków, ale z opóźnionym początkiem terapii (po 7 dniach) w dawce 20 ppm, zaobserwowano znaczący wzrost liczby żywych noworodków bez choroby płuc w 36. tygodniu ciąży: 45% (121 przypadków) vs. 35,4% (95 przypadków), p<0,028. W tym badaniu nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania zdarzeń niepożądanych.<sup data-drug="Tlenek azotu Messer" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu BALLR1, również analizującym działanie tlenku azotu u wcześniaków, ale w którym leczenie tlenkiem azotu rozpoczynano po 7 dniach w dawce 20 ppm, wykazano znaczący wzrost liczby żywych nowo narodzonych dzieci bez choroby płuc w 36 tygodniu ciąży, 121 (45%) vs. 95 (35,4%), p 15

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków (EMA) uchyliła obowiązek przedkładania wyników badań tlenku azotu podawanego wziewnie we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z przetrwałym nadciśnieniem płucnym i innymi chorobami sercowo-płucnymi.¹⁶

Dostępne postaci i forma podania leku

Tlenek azotu Messer dostępny jest w stężeniu 800 ppm (V/V) w postaci gazu medycznego sprężonego. Produkt dostarczany jest w butlach o różnych pojemnościach:¹⁷