Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tensart 160 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Tensart

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania walsartanu (substancji czynnej leku Tensart) zostały zebrane na podstawie kompleksowych badań nieklinicznych. Konwencjonalne badania farmakologiczne obejmujące ocenę bezpieczeństwa, farmakologii, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

W badaniach przeprowadzonych na szczurach wykazano, że podawanie toksycznych dawek walsartanu (600 mg/kg masy ciała/dobę) samicom w końcowym okresie ciąży oraz podczas laktacji prowadziło do istotnych zaburzeń rozwojowych u potomstwa. Obserwowano zmniejszony wskaźnik przeżywalności, mniejszy przyrost masy ciała oraz opóźnienie w rozwoju narządów, w tym oddzielenia małżowiny usznej i otwarcia kanału słuchowego. Należy podkreślić, że dawki stosowane w tych badaniach były około 18-krotnie wyższe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg).²

Wpływ na układ krwiotwórczy i funkcję nerek

Badania przedkliniczne wykazały, że wysokie dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg masy ciała/dobę) powodowały u szczurów istotne zmiany hematologiczne obejmujące zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych:

• Erytrocytów (liczby czerwonych krwinek)³
• Hemoglobiny (białka przenoszącego tlen)⁴
• Hematokrytu (objętościowego stosunku krwinek do osocza)⁵

Ponadto, zaobserwowano zmiany w hemodynamice nerek, które obejmowały nieznaczne zwiększenie stężenia mocznika w osoczu, rozrost kanalików nerkowych oraz bazofilię u samców. Należy zaznaczyć, że stosowane dawki były około 6-18 razy wyższe od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę i pacjenta ważącego 60 kg).⁶

U małp szerokonosych, przy zastosowaniu podobnych dawek, obserwowano zbliżone zmiany, choć o większym nasileniu, szczególnie w obrębie nerek. Zmiany te rozwinęły się w nefropatię, której towarzyszył wzrost stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy krwi.⁷

Przerost komórek aparatu przykłębuszkowego

W badaniach na obu gatunkach zwierząt (szczury i małpy szerokonose) zaobserwowano przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Ustalono, że wszystkie stwierdzone zmiany wynikały z farmakologicznego działania walsartanu, prowadzącego do długotrwałego niedociśnienia tętniczego, szczególnie widocznego u małp szerokonosych. Warto podkreślić, że obserwowany w badaniach przedklinicznych przerost komórek aparatu przykłębuszkowego najprawdopodobniej nie ma znaczenia klinicznego przy stosowaniu walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi.⁸

Badania u młodych zwierząt

Szczególnie istotne są wyniki badań przeprowadzonych na młodych osobnikach szczurów. Codzienne podawanie doustne walsartanu w dawce 1 mg/kg masy ciała/dobę (stanowiącej około 35% maksymalnej zalecanej dawki dla pacjentów pediatrycznych wynoszącej 4 mg/kg mc./dobę, obliczonej na podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej) nowonarodzonym lub młodym szczurom (od 7 do 70 dnia po urodzeniu) spowodowało trwałe, nieodwracalne uszkodzenie nerek.⁹

Obserwowane efekty stanowią przewidywane nasilenie działań farmakologicznych charakterystycznych dla inhibitorów konwertazy angiotensyny i antagonistów receptora 1 angiotensyny II. Działania te obserwuje się u szczurów leczonych w pierwszych 13 dniach życia, co odpowiada okresowi od 36 tygodnia ciąży u ludzi, a niekiedy może wydłużyć się do 44 tygodni od poczęcia.¹⁰

W badaniach na młodych osobnikach szczury otrzymywały dawki walsartanu maksymalnie do 70 dnia po urodzeniu. Nie można wykluczyć wpływu leczenia walsartanem na dojrzewanie nerek, które zachodzi w okresie 4-6 tygodni po urodzeniu. Ponieważ proces czynnościowego dojrzewania nerek u człowieka trwa przez pierwszy rok życia, istnieje potencjalne ryzyko kliniczne dla dzieci w wieku poniżej 1 roku życia. Natomiast dane przedkliniczne nie budzą zastrzeżeń co do bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci starszych niż 1 rok.¹¹