Właściwości farmakodynamiczne walsartanu

Walsartan, substancja czynna produktu Tensart, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptorów angiotensyny II (kod ATC: C09CA03). Jest to związek o specyficznym działaniu farmakodynamicznym, charakteryzujący się wielokierunkowym wpływem na układ sercowo-naczyniowy, co czyni go skutecznym lekiem w terapii nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca oraz stanu po zawale mięśnia sercowego.¹

Mechanizm działania

Walsartan jest aktywnym po podaniu doustnym, silnym i specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II. Działa on wybiórczo na podtyp receptora AT1, który odpowiada za znane działania angiotensyny II w organizmie. Warto zauważyć, że zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu po zablokowaniu receptora AT1 może stymulować odblokowany receptor AT2, który prawdopodobnie działa antagonistycznie w stosunku do receptora AT1.²

Specyficzność działania walsartanu potwierdza fakt, że nie wykazuje on nawet częściowej aktywności agonistycznej w stosunku do receptora AT1 oraz charakteryzuje się około 20 000 razy większym powinowactwem do receptora AT1 niż do receptora AT2. Co istotne, nie stwierdzono, aby walsartan wiązał się lub blokował inne receptory hormonów lub kanały jonowe, które są istotne w regulacji sercowo-naczyniowej.³

Znaczącą różnicą między walsartanem a inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) jest brak wpływu na aktywność tego enzymu. Walsartan nie hamuje ACE (znanej również jako kininaza II), która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Ta istotna właściwość farmakodynamiczna przekłada się na korzystniejszy profil bezpieczeństwa w kontekście występowania kaszlu.⁴

Częstotliwość występowania kaszlu

W badaniach klinicznych porównujących walsartan z inhibitorami ACE wykazano, że częstość występowania suchego kaszlu była znamiennie mniejsza (p < 0,05) u pacjentów leczonych walsartanem niż u pacjentów otrzymujących inhibitor ACE (odpowiednio 2,6% i 7,9%). Podobnie, w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z suchym kaszlem w trakcie wcześniejszego leczenia inhibitorami ACE, tylko 19,5% osób otrzymujących walsartan i 19,0% przyjmujących tiazydowe leki moczopędne zgłaszało kaszel, w porównaniu z 68,5% pacjentów kontynuujących leczenie inhibitorami ACE (p < 0,05).<sup data-drug="Tensart" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach klinicznych, w których walsartan był porównywany z inhibitorem ACE, częstość występowania suchego kaszlu była znamiennie mniejsza (p < 0,05) u pacjentów leczonych walsartanem niż u pacjentów, którzy otrzymywali inhibitor ACE (odpowiednio 2,6% i 7,9%). W badaniu klinicznym pacjentów z suchym kaszlem w trakcie leczenia inhibitorami ACE w wywiadzie 19,5% osób otrzymujących walsartan i 19,0% przyjmujących tiazydowe leki moczopędne skarżyło się na występowanie kaszlu w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorami ACE (p 5

Skuteczność kliniczna w różnych wskazaniach

Stan po zawale mięśnia sercowego

Badanie VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion) było randomizowanym, kontrolowanym, międzynarodowym badaniem z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, przeprowadzonym z udziałem 14 703 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego oraz objawami zastoinowej niewydolności serca i/lub potwierdzoną lewokomorową niewydolnością skurczową. Pacjenci byli losowo przydzielani do jednej z trzech grup terapeutycznych: walsartanu, kaptoprylu lub kombinacji obu leków.⁶

Wyniki badania wykazały, że walsartan był równie skuteczny jak kaptopryl w zmniejszaniu umieralności z jakiejkolwiek przyczyny po zawale mięśnia sercowego. Procent zgonów był podobny we wszystkich grupach terapeutycznych (walsartan: 19,9%, kaptopryl: 19,5%, walsartan + kaptopryl: 19,3%). Co istotne, nie stwierdzono dodatkowych korzyści z terapii skojarzonej walsartanem i kaptoprylem w porównaniu do monoterapii kaptoprylem.⁷

Analizując drugorzędowy złożony punkt końcowy, wykazano, że walsartan zwiększał czas przeżycia oraz zmniejszał umieralność z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego. Ponadto skracał czas hospitalizacji z powodu niewydolności serca, powtórnego zawału mięśnia sercowego, przywróconej akcji serca po jej zatrzymaniu oraz udaru niezakończonego śmiercią.⁸

Profil bezpieczeństwa walsartanu odpowiadał przebiegowi klinicznemu pacjentów po zawale serca. W zakresie czynności nerek zaobserwowano dwukrotne zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy u 4,2% pacjentów leczonych walsartanem, u 4,8% pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone walsartanem i kaptoprylem oraz u 3,4% pacjentów leczonych kaptoprylem. Leczenie przerwano z powodu zaburzeń czynności nerek u odpowiednio 1,1%, 1,3% i 0,8% pacjentów.⁹

Ważne jest, że u pacjentów po zawale mięśnia sercowego konieczna jest ocena czynności nerek. Nie stwierdzono różnic w umieralności i chorobowości, gdy leki blokujące receptory β-adrenergiczne podawano w skojarzeniu z walsartanem, kaptoprylem lub oboma lekami. Niezależnie od zastosowanego leku, umieralność była mniejsza w grupie pacjentów leczonych β-blokerami, co potwierdziło znane korzyści ze stosowania tej grupy leków.¹⁰

Niewydolność serca

Badanie Val-HeFT było randomizowanym, kontrolowanym, międzynarodowym badaniem klinicznym porównującym walsartan z placebo pod względem chorobowości i umieralności u 5010 pacjentów z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA). Pacjenci charakteryzowali się frakcją wyrzutową lewej komory 2,9 cm/m².<sup data-drug="Tensart" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie Val-HeFT było randomizowanym, kontrolowanym, międzynarodowym badaniem klinicznym porównującym walsartan z placebo pod względem chorobowości i umieralności u 5010 pacjentów z niewydolnością serca (62% klasa II, 36% klasa III i 2% klasa IV wg NYHA) otrzymujących standardowe leczenie, z frakcją wyrzutową lewej komory LVEF 2,9 cm/m2.”>11

W badaniu tym, umieralność z jakiejkolwiek przyczyny była podobna (p=NS) w grupie leczonej walsartanem (19,7%) i otrzymującej placebo (19,4%). Główną obserwowaną korzyścią było zmniejszenie o 27,5% (95% przedział ufności: od 17% do 37%) ryzyka pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca w grupie walsartanu w porównaniu z placebo (13,9% vs 18,5%).¹²

Szczegółowa analiza podgrup wykazała, że korzyści w zakresie chorobowości były największe u pacjentów nieotrzymujących inhibitora ACE. W tej podgrupie umieralność z jakiejkolwiek przyczyny była znacząco mniejsza o 33% w grupie leczonej walsartanem w porównaniu z placebo (17,3% vs 27,1%, 95% przedział ufności: od -6% do 58%), a złożone ryzyko umieralności i chorobowości było mniejsze o 44% (24,9% vs 42,5%).¹³

Wśród pacjentów otrzymujących inhibitor ACE bez leku blokującego receptory β-adrenergiczne, umieralność była podobna w grupach walsartanu i placebo (21,8% vs 22,5%, p=NS), natomiast złożone ryzyko umieralności i chorobowości było znacząco mniejsze o 18,3% w grupie walsartanu (31,0% vs 36,3%, 95% przedział ufności: od 8% do 28%).¹⁴

U pacjentów leczonych walsartanem stwierdzono również znaczącą poprawę według kryteriów NYHA oraz objawów przedmiotowych i podmiotowych niewydolności serca (duszność, zmęczenie, obrzęki, szmery oddechowe). Jakość życia pacjentów leczonych walsartanem była lepsza, co wykazano w punktacji według Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life. Ponadto frakcja wyrzutowa znacząco się zwiększyła, a średnica wewnętrzna lewej komory w czasie rozkurczu (LVIDD) uległa zmniejszeniu w porównaniu ze stanem początkowym.¹⁵

Nadciśnienie tętnicze

Walsartan wykazuje silne działanie przeciwnadciśnieniowe bez wpływu na częstość tętna. U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest w ciągu 4-6 godzin. Efekt terapeutyczny utrzymuje się przez 24 godziny od przyjęcia dawki.¹⁶

Podczas wielokrotnego podawania działanie przeciwnadciśnieniowe jest wyraźnie zauważalne w ciągu 2 tygodni, a maksymalny efekt osiągany jest w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się w trakcie długotrwałego leczenia. Leczenie skojarzone z hydrochlorotiazydem znacząco zwiększa działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu.¹⁷

Nagłe odstawienie produktu Tensart nie wiązało się z występowaniem tzw. nadciśnienia z odbicia ani innymi klinicznymi zdarzeniami niepożądanymi, co stanowi istotną zaletę w porównaniu do niektórych innych leków hipotensyjnych.¹⁸

Wpływ na mikroalbuminurię u pacjentów z cukrzycą

W badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniano wpływ walsartanu na zmniejszanie wydalania albumin w moczu (UAE) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 z mikroalbuminurią, prawidłowym lub wysokim ciśnieniem krwi oraz zachowaną czynnością nerek. Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło się o 42% w grupie walsartanu (p<0,001), podczas gdy w grupie amlodypiny spadek wyniósł tylko około 3%. Co istotne, efekty te zaobserwowano pomimo podobnego obniżenia ciśnienia tętniczego w obu grupach.<sup data-drug="Tensart" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 oraz mikroalbuminurią wykazano, że walsartan zmniejsza wydalanie albumin w moczu. W badaniu MARVAL (ang. Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniono zmniejszanie wydalania albumin w moczu (UAE) podczas leczenia walsartanem (80-160 mg/dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 mikrogramów/min; amlodypina: 55,4 mikrogramów/min), prawidłowym lub wysokim ciśnieniem krwi oraz z zachowaną czynnością nerek (stężenie kreatyniny we krwi <120 mikromoli/l). Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło się (p19

W badaniu DROP (Valsartan Reduction of Proteinuria) dokonano dalszej oceny skuteczności walsartanu w zmniejszaniu albuminurii u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2, albuminurią i zachowaną czynnością nerek. Po 30 tygodniach leczenia stwierdzono znamienne zmniejszenie procentowe UAE: o 36% przy dawce 160 mg walsartanu (95% przedział ufności: od 22% do 47%) i o 44% przy dawce 320 mg (95% przedział ufności: od 31% do 54%). Badanie wykazało, że dawka 160-320 mg walsartanu powoduje klinicznie istotne zmniejszenie albuminurii u tych pacjentów.²⁰

Bezpieczeństwo terapii skojarzonej inhibitorem ACE i antagonistą receptora angiotensyny II

Dwa duże badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Badania te wykazały brak istotnych korzyści dla parametrów nerkowych i/lub sercowo-naczyniowych, przy jednoczesnym zwiększonym ryzyku hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia.²¹

Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych leków z tych grup, wyniki te mają znaczenie również dla innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²²

Podobnie, badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oceniające dodanie aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek/chorobą układu sercowo-naczyniowego, zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, w tym zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu, hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek.²³

Właściwości farmakodynamiczne w populacji pediatrycznej

Nadciśnienie tętnicze u dzieci i młodzieży

Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu zostało ocenione w czterech randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych z udziałem 561 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do poniżej 18 lat oraz u 165 dzieci w wieku od 1 do 6 lat. Najczęstszymi chorobami współistniejącymi, które mogły wpływać na rozwój nadciśnienia tętniczego, były zaburzenia nerek i układu moczowego oraz otyłość.²⁴

Doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku od 6 lat

W jednym z badań klinicznych obejmującym 261 pediatrycznych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 6-16 lat, pacjenci otrzymywali walsartan w dawkach zależnych od masy ciała. Po 2 tygodniach leczenia walsartan spowodował zależne od dawki zmniejszenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego. Wszystkie trzy poziomy dawek walsartanu (małe, średnie i duże) istotnie zmniejszyły wartości skurczowego ciśnienia tętniczego względem wartości wyjściowych, odpowiednio o 8, 10 i 12 mmHg.<sup data-drug="Tensart" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym z udziałem 261 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 6 do 16 lat, pacjenci o masie ciała 25

W kolejnej fazie badania, pacjentów ponownie zrandomizowano do grupy kontynuującej dotychczasowe leczenie lub do grupy placebo. U pacjentów kontynuujących leczenie średnimi lub dużymi dawkami walsartanu, najniższe wartości skurczowego ciśnienia tętniczego były odpowiednio o 4 i 7 mmHg niższe niż w grupie placebo. Natomiast u pacjentów leczonych małymi dawkami walsartanu, najniższe wartości skurczowego ciśnienia były podobne do obserwowanych w grupie placebo. Wykazano, że walsartan wywiera zależne od dawki działanie przeciwnadciśnieniowe we wszystkich podgrupach demograficznych.²⁶

W drugim badaniu klinicznym z udziałem 300 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym w wieku 6-18 lat, porównano walsartan z enalaprylem. Dawkowanie ustalano na podstawie masy ciała pacjentów. Po 12 tygodniach leczenia, zarówno walsartan jak i enalapryl spowodowały podobne zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego (odpowiednio o 15 mmHg i 14 mmHg, p<0,0001 w badaniu równoważności). Podobne wyniki obserwowano również dla rozkurczowego ciśnienia tętniczego, które zmniejszyło się o 9,1 mmHg w grupie walsartanu i o 8,5 mmHg w grupie enalaprylu.<sup data-drug="Tensart" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W drugim badaniu klinicznym z udziałem 300 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 6 do poniżej 18 lat, osoby spełniające kryteria włączenia zrandomizowano do grupy otrzymującej tabletki walsartanu lub enalaprylu przez 12 tygodni. Dzieci o masie ciała pomiędzy 18 kg a <35 kg otrzymywały 80 mg walsartanu lub 10 mg enalaprylu; dzieci o masie ciała od 35 kg do <80 kg otrzymywały 160 mg walsartanu lub 20 mg enalaprylu, a dzieciom o masie ciała 80 kg podawano 320 mg walsartanu lub 40 mg enalaprylu. U pacjentów leczonych walsartanem zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego było porównywalne do efektu uzyskanego u pacjentów leczonych enalaprylem (odpowiednio 15 mmHg i 14 mmHg) (wartość p 27

W trzecim, otwartym badaniu klinicznym z udziałem 150 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym w wieku 6-17 lat, oceniano bezpieczeństwo i tolerancję walsartanu podawanego przez 18 miesięcy. Dawki ustalano na podstawie masy ciała pacjentów. W badaniu tym połowa chorych (50%, n=75) miała przewlekłą chorobę nerek, przy czym 29,3% (44) pacjentów miało przewlekłą chorobę nerek w stadium 2. (GFR 60-89 ml/min/1,73m²) lub 3. (GFR 30-59 ml/min/1,73m²).^{18 kg i < 35 kg otrzymywały dawkę 40 mg, zwiększaną po tygodniu do 80 mg, dzieci o wadze ciała ≥35 kg i < 80 kg otrzymywały dawkę 80 mg, zwiększaną po tygodniu do 160 mg, a dzieci o wadze ciała ≥ 80 kg i 28}

Średnia redukcja skurczowego ciśnienia tętniczego była największa u chorych z przewlekłą chorobą nerek (18,4 mmHg) w porównaniu z pacjentami bez tej choroby (11,5 mmHg). Odsetek chorych, u których uzyskano dobrą kontrolę ciśnienia tętniczego (skurczowe i rozkurczowe ciśnienie <95. centyla) był większy w grupie chorych z przewlekłą chorobą nerek (79,5%) niż u pacjentów bez tej choroby (72,2%).<sup data-drug="Tensart" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Średnia redukcja skurczowego ciśnienia tętniczego u wszystkich badanych ogółem (wyjściowa wartość 133,5 mmHg) wyniosła 14,9 mmHg, u chorych z przewlekłą chorobą nerek (wyjściowa wartość 131,9 mmHg) 18,4 mmHg, a u chorych bez przewlekłej choroby nerek (wyjściowa wartość 135,1 mmHg) 11,5 mmHg. Odsetek chorych, u których uzyskano dobrą kontrolę ciśnienia tętniczego (skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze 29

Doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku poniżej 6 lat

Przeprowadzono trzy badania kliniczne z udziałem 291 pacjentów w wieku od 1 do 5 lat. Do badań tych nie włączono dzieci w wieku poniżej 1 roku. W pierwszym badaniu z udziałem 90 pacjentów nie udało się wykazać zależności reakcji na leczenie od podanej dawki, natomiast w drugim badaniu z udziałem 75 pacjentów, większe dawki walsartanu związane były z większym obniżeniem ciśnienia tętniczego.³⁰

Trzecie badanie było 6-tygodniowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, oceniającym odpowiedź na różne dawki walsartanu u 126 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku 1-5 lat, z przewlekłą chorobą nerek (PChN) lub bez niej. Wyniki wykazały znaczące zróżnicowanie w obniżeniu ciśnienia tętniczego między dawką 4,0 mg/kg mc. a 0,25 mg/kg mc. W punkcie końcowym spadek średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi dla dawki 4,0 mg/kg mc. wyniósł 8,5/6,8 mmHg, a dla dawki 0,25 mg/kg mc. 4,1/0,3 mmHg (p=0,0157/p<0,0001). Również w podgrupie pacjentów z PChN zaobserwowano większy spadek ciśnienia przy wyższej dawce (9,2/6,5 mmHg dla 4,0 mg/kg mc. vs 1,2/+1,3 mmHg dla 0,25 mg/kg mc.).<sup data-drug="Tensart" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Trzecie badanie było 6-tygodniowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w celu oceny odpowiedzi na dawkę walsartanu u 126 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 roku do 5 lat, z PChN lub bez PChN, które losowo przydzielono do grupy otrzymującej 0,25 mg/kg mc. lub 4 mg/kg mc. W punkcie końcowym spadek średniego skurczowego ciśnienia krwi/średniego rozkurczowego ciśnienia krwi podczas leczenia walsartanem w dawce 4,0 mg/kg mc. w porównaniu z walsartanem 0,25 mg/kg mc. wynosił odpowiednio 8,5/6,8 mmHg i 4,1/0,3 mmHg; (p=0,0157/p31

Należy zaznaczyć, że Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań z produktem leczniczym zawierającym walsartan we wszystkich podgrupach pacjentów pediatrycznych z niewydolnością serca oraz z niewydolnością serca po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego.³²