Właściwości farmakodynamiczne leku Telmizek HCT

Telmizek HCT należy do grupy farmakoterapeutycznej: Antagoniści angiotensyny II i diuretyki, kod ATC: C09 DA07. Jest to preparat złożony zawierający dwie substancje czynne: telmisartan (antagonista receptora angiotensyny II) oraz hydrochlorotiazyd (diuretyk tiazydowy). Połączenie tych składników wykazuje synergistyczne działanie przeciwnadciśnieniowe, prowadząc do skuteczniejszej redukcji ciśnienia tętniczego niż przy zastosowaniu każdego składnika oddzielnie. Aplikacja produktu raz na dobę zapewnia efektywne i regularne obniżenie ciśnienia krwi w pełnym zakresie dawek terapeutycznych.¹

Mechanizm działania składników

Telmisartan – mechanizm działania

Telmisartan jest skutecznym, doustnym, wybiórczym antagonistą receptora podtypu 1 dla angiotensyny II (AT1). Cechuje się bardzo wysokim powinowactwem do receptora AT1, co pozwala na efektywne wypieranie angiotensyny II z miejsc wiązania z receptorem. Receptor AT1 jest odpowiedzialny za fizjologiczne działania angiotensyny II. Istotnym aspektem farmakodynamicznym telmisartanu jest brak jakiejkolwiek aktywności agonistycznej w stosunku do receptora AT1, co odróżnia go od niektórych innych leków z tej grupy. Wiązanie telmisartanu z receptorem charakteryzuje się długotrwałym utrzymywaniem efektu terapeutycznego.²

Telmisartan wykazuje selektywność w stosunku do receptora AT1 i nie ma powinowactwa do innych typów receptorów, włączając receptor AT2 oraz inne słabiej poznane receptory AT. Funkcja tych receptorów oraz potencjalne skutki ich nadmiernej stymulacji przez zwiększone stężenie angiotensyny II (występujące podczas leczenia telmisartanem) pozostają nieznane.³

Dodatkowo, telmisartan wpływa na gospodarkę hormonalną, zmniejszając stężenie aldosteronu w osoczu. Nie hamuje aktywności reninowej osocza ani nie blokuje kanałów jonowych. Nie wywiera także wpływu na enzym konwertujący angiotensynę (kininazę II), co jest istotną różnicą w porównaniu do inhibitorów ACE, ponieważ nie prowadzi do nasilenia działań niepożądanych związanych z bradykininą.⁴

Badania kliniczne u zdrowych ochotników wykazały, że dawka 80 mg telmisartanu niemal całkowicie hamuje wzrost ciśnienia tętniczego wywołany przez angiotensynę II. Efekt hamujący utrzymuje się przez 24 godziny i pozostaje mierzalny nawet do 48 godzin po podaniu.⁵

Hydrochlorotiazyd – mechanizm działania

Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym, którego dokładny mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego nie został w pełni wyjaśniony. Wiadomo jednak, że tiazydy wpływają na mechanizmy wchłaniania zwrotnego elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorków w zbliżonych ilościach. Działanie diuretyczne hydrochlorotiazydu prowadzi do zmniejszenia objętości osocza, zwiększenia aktywności reniny w osoczu, zwiększenia wydzielania aldosteronu oraz, w konsekwencji, do zwiększenia utraty potasu i wodorowęglanów z moczem, a także do zmniejszenia stężenia potasu w surowicy.⁶

Jednoczesne zastosowanie telmisartanu, poprzez blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron, przeciwdziała utracie potasu związanej z działaniem hydrochlorotiazydu. Po podaniu hydrochlorotiazydu efekt diuretyczny pojawia się w ciągu 2 godzin, osiąga maksimum po około 4 godzinach i utrzymuje się przez 6-12 godzin.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego

Po podaniu pierwszej dawki telmisartanu działanie hipotensyjne rozwija się stopniowo w ciągu 3 godzin. Maksymalny efekt obniżenia ciśnienia tętniczego jest zazwyczaj osiągany po 4-8 tygodniach regularnego stosowania i utrzymuje się przez cały okres terapii. Ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego potwierdzają, że efekt hipotensyjny jest stabilny przez całą dobę, włączając ostatnie 4 godziny przed przyjęciem kolejnej dawki. Wskaźnik „through to peak ratio” (stosunek działania leku tuż przed kolejną dawką do działania maksymalnego) utrzymuje się stale powyżej 80%, zarówno przy stosowaniu dawki 40 mg jak i 80 mg.⁸

Telmisartan podany pacjentom z nadciśnieniem tętniczym skutecznie obniża zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe, nie wpływając na częstość akcji serca. Efektywność hipotensyjna telmisartanu jest porównywalna z innymi klasami leków przeciwnadciśnieniowych, co potwierdzono w badaniach klinicznych porównujących telmisartan z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem.⁹

Skuteczność dawki 80 mg + 25 mg

W podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z udziałem 687 pacjentów ocenianych pod względem skuteczności, którzy nie odpowiadali adekwatnie na dawkę 80 mg/12,5 mg, wykazano dodatkowy efekt hipotensyjny dawki 80 mg/25 mg. Różnica pomiędzy skorygowanymi średnimi zmianami w stosunku do wartości wyjściowych wyniosła 2,7/1,6 mmHg (ciśnienie skurczowe/rozkurczowe) na korzyść wyższej dawki hydrochlorotiazydu. W badaniu kontynuacyjnym z dawką 80 mg/25 mg obserwowano dalsze obniżenie ciśnienia tętniczego, prowadzące do całkowitej redukcji o 11,5/9,9 mmHg (skurczowe/rozkurczowe).¹⁰

Łączna analiza dwóch podobnych 8-tygodniowych podwójnie zaślepionych badań kontrolowanych placebo, porównująca produkt złożony telmisartan/hydrochlorotiazyd (80 mg/25 mg) z kombinacją walsartan/hydrochlorotiazyd (160 mg/25 mg) u 2121 pacjentów, wykazała istotnie większe obniżenie ciśnienia tętniczego o 2,2/1,2 mmHg (skurczowe/rozkurczowe) na korzyść produktu zawierającego telmisartan.¹¹

Warto podkreślić, że po nagłym przerwaniu leczenia telmisartanem ciśnienie tętnicze wraca do wartości sprzed rozpoczęcia terapii stopniowo, w ciągu kilku dni, bez efektu odbicia tzw. „rebound hypertension”. W badaniach porównujących różne metody leczenia hipotensyjnego zaobserwowano, że częstość suchego kaszlu po telmisartanie była niższa niż po stosowaniu inhibitorów ACE.¹²

Zapobieganie chorobom układu sercowo-naczyniowego

Badanie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) porównywało wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz ich kombinacji na wyniki leczenia w zakresie układu sercowo-naczyniowego. W badaniu uczestniczyło 25620 pacjentów w wieku ≥55 lat z chorobą wieńcową, udarem mózgu, przemijającym atakiem niedokrwiennym (TIA), chorobą tętnic obwodowych lub cukrzycą typu 2 z udokumentowanym uszkodzeniem narządowym (np. retinopatią, przerostem lewej komory, makro- lub mikroalbuminurią).¹³

Pacjentów randomizowano do trzech grup: otrzymującej telmisartan 80 mg (n=8542), otrzymującej ramipryl 10 mg (n=8576) lub otrzymującej telmisartan 80 mg i ramipryl 10 mg jednocześnie (n=8502). Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,5 roku.¹⁴

Wyniki badania wykazały podobną skuteczność telmisartanu i ramiprylu w zakresie zmniejszania częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca). Punkt ten wystąpił u 16,7% pacjentów w grupie telmisartanu i 16,5% w grupie ramiprylu, przy współczynniku ryzyka dla telmisartanu wobec ramiprylu wynoszącym 1,01 (97,5% CI 0,93-1,10, p (non-inferiority) = 0,0019, przy założonym marginesie 1,13). Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny była podobna w obu grupach – 11,6% w grupie telmisartanu i 11,8% w grupie ramiprylu.¹⁵

Porównywalna skuteczność telmisartanu i ramiprylu została również wykazana dla drugorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem oraz udar mózgu niezakończony zgonem), który był pierwotnym punktem końcowym w badaniu HOPE. Współczynnik ryzyka dla telmisartanu wobec ramiprylu wynosił 0,99 (97,5% CI 0,90-1,08), p (non-inferiority) = 0,0004.¹⁶

W badaniu TRANSCEND pacjenci z nietolerancją inhibitorów ACE, ale spełniający pozostałe kryteria włączenia z badania ONTARGET, byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej telmisartan 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972), jako uzupełnienie standardowej terapii. Mediana okresu obserwacji wynosiła 4 lata i 8 miesięcy. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) – 15,7% w grupie telmisartanu i 17,0% w grupie placebo, przy współczynniku ryzyka 0,92 (95% CI 0,81-1,05; p=0,22).¹⁷

Dla drugorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem oraz udar mózgu niezakończony zgonem) wykazano korzyści ze stosowania telmisartanu w porównaniu do placebo – współczynnik ryzyka 0,87 (95% CI 0,76-1,00, p=0,048). Nie stwierdzono różnic między badanymi grupami w zakresie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03; 95% CI 0,85-1,24).¹⁸

Podczas badań klinicznych zaobserwowano, że pacjenci przyjmujący telmisartan rzadziej zgłaszali kaszel i obrzęk naczynioruchowy niż pacjenci otrzymujący ramipryl. Natomiast niedociśnienie było częściej raportowane w grupie telmisartanu. Jednoczesne stosowanie telmisartanu i ramiprylu nie przyniosło dodatkowych korzyści w porównaniu z monoterapią którymkolwiek z tych leków. Co więcej, w grupie otrzymującej obie substancje zanotowano wyższy odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zgonów z jakiejkolwiek przyczyny. Dodatkowo, w tej grupie znacznie częściej występowały działania niepożądane takie jak hiperkaliemia, niewydolność nerek, niedociśnienie i omdlenia, co prowadzi do konkluzji, że jednoczesne stosowanie telmisartanu i ramiprylu nie jest zalecane w tej populacji pacjentów.¹⁹

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku ≥50 lat, którzy niedawno przebyli udar mózgu, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania posocznicy w grupie telmisartanu w porównaniu do placebo: 0,70% vs 0,49% [ryzyko względne 1,43 (95% CI 1,00-2,06)]. Częstość posocznicy zakończonej zgonem była również wyższa u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) w porównaniu do placebo (0,16%) [ryzyko względne 2,07 (95% CI 1,14-3,76)]. Obserwowane zwiększenie częstości posocznicy związane ze stosowaniem telmisartanu może być przypadkowe lub może wynikać z obecnie nieznanego mechanizmu działania.²⁰

Informacje z badań dotyczących jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora AT1

Dwa duże randomizowane badania kliniczne – ONTARGET i VA NEPHRON-D – badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udokumentowanymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową. Badania te nie wykazały istotnych korzystnych efektów w zakresie parametrów nerkowych i/lub wyników dotyczących chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.²¹

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, powyższe wyniki mają zastosowanie również do innych leków z tych grup. Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²²

Badanie ALTITUDE miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano więcej zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu, a także częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek, w porównaniu do grupy placebo.²³

Badania epidemiologiczne dotyczące długotrwałego stosowania hydrochlorotiazydu wykazały, że zmniejsza on ryzyko śmiertelności i zachorowalności u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi. Wpływ preparatu złożonego zawierającego telmisartan i hydrochlorotiazyd na śmiertelność i zachorowalność pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi nie został jeszcze w pełni zbadany.²⁴

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

Dane z badań epidemiologicznych wskazują na związek pomiędzy łączną dawką hydrochlorotiazydu (HCTZ) a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W jednym z badań obejmujących 71 533 przypadki raka podstawnokomórkowego (BCC) i 8 629 przypadków raka kolczystokomórkowego (SCC), które porównano z grupami kontrolnymi liczącymi odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osób, wykazano zależność między narażeniem na HCTZ a ryzykiem zachorowania. Duże narażenie na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązało się ze skorygowanym ilorazem szans (OR) wynoszącym 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) dla BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) dla SCC.²⁵

Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a skutkiem zarówno w przypadku BCC, jak i SCC. Drugie badanie wykazało możliwy związek między narażeniem na HCTZ a występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). W tym badaniu porównano 633 przypadki raka warg z 63 067 osobami z tej samej populacji stanowiącymi grupę kontrolną, stosując strategię jednoczesnego zbioru ryzyka. Wykazano zależność między dawką a odpowiedzią z OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), które wzrastało do 3,9 (3,0-4,9) przy dużym stopniu narażenia (~25 000 mg) i do 7,7 (5,7-10,5) dla najwyższych łącznych dawek (~100 000 mg).²⁶

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu Telmizek HCT we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nadciśnienia tętniczego.²⁷