Właściwości farmakokinetyczne leku

Produkt leczniczy Telmizek HCT, zawierający telmisartan i hydrochlorotiazyd jako substancje czynne, charakteryzuje się szczególnymi właściwościami farmakokinetycznymi. Ważnym aspektem jest fakt, że łączne podawanie tych dwóch składników nie wpływa na farmakokinetykę żadnej z substancji u zdrowych pacjentów, co potwierdza korzystny profil interakcji wewnętrznych produktu leczniczego.¹

Wchłanianie

Telmisartan po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w osoczu stosunkowo szybko, bo w czasie od 0,5 do 1,5 godziny. Jego biodostępność wykazuje zależność od dawki – całkowita biodostępność wynosi 42% dla dawki 40 mg i wzrasta do 58% dla dawki 160 mg. Spożywanie pokarmu ma niewielki wpływ na biodostępność telmisartanu – powoduje zmniejszenie pola pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) o około 6% po podaniu tabletki 40 mg i o około 19% po dawce 160 mg. Warto zauważyć, że po trzech godzinach od podania leku, stężenie telmisartanu w osoczu osiąga podobny poziom, niezależnie od tego czy lek był przyjęty na czczo czy po posiłku. To niewielkie zmniejszenie pola pod krzywą (AUC) nie powinno powodować zmniejszenia skuteczności terapeutycznej.²

Istotną cechą telmisartanu jest nieliniowa farmakokinetyka w zakresie dawek od 20 mg do 160 mg, gdzie wzrost stężenia w osoczu (Cmax i AUC) jest większy niż proporcjonalny do wzrostu dawki. Przy powtarzanym podawaniu telmisartan nie wykazuje znaczącej kumulacji w osoczu.³

Hydrochlorotiazyd zawarty w produkcie Telmizek HCT charakteryzuje się innym profilem wchłaniania – maksymalne stężenie osiąga po 1 do 3 godzin od podania doustnego. Całkowita biodostępność tego składnika, określona na podstawie skumulowanego wydalania nerkowego, wynosi około 60%.⁴

Dystrybucja

Telmisartan charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99,5%. Wiąże się głównie z albuminą i kwaśną glikoproteiną alfa-1. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu jest znacząca i wynosi około 500 litrów, co wskazuje na dodatkowe łączenie się substancji czynnej z tkankami. ^{99,5%), głównie z albuminą i z kwaśną glikoproteiną alfa-1. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu wynosi około 500 litrów, wskazuje na dodatkowe łączenie się z tkankami.”>5}

Hydrochlorotiazyd wykazuje niższy stopień wiązania z białkami osocza – na poziomie 68%, a jego pozorna objętość dystrybucji wynosi 0,83-1,14 l/kg.⁶

Biotransformacja

Telmisartan podlega metabolizmowi poprzez sprzęganie do farmakologicznie nieaktywnego acyloglukuronidu. Glukuronid związku macierzystego jest jedynym metabolitem zidentyfikowanym u ludzi. Po podaniu pojedynczej dawki znakowanego izotopowo 14C telmisartanu, glukuronid stanowił około 11% mierzonej radioaktywności w osoczu. W metabolizmie telmisartanu nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450.⁷

Hydrochlorotiazyd wyróżnia się tym, że nie jest metabolizowany w organizmie ludzkim, co stanowi istotną różnicę w porównaniu z telmisartanem.⁸

Eliminacja

Telmisartan po podaniu dożylnym lub doustnym w formie znakowanej węglem 14C jest eliminowany głównie z kałem drogą wydalania żółciowego – więcej niż 97% podanej dawki. Jedynie niewielkie ilości zostają wykryte w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym przekracza 1500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji jest stosunkowo długi i wynosi ponad 20 godzin. ^{97%) została usunięta z kałem drogą wydalania żółciowego. Jedynie niewielkie ilości zostały wykryte w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym jest większy niż 1500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił > 20 godzin.”>9}

Hydrochlorotiazyd jest eliminowany w sposób odmienny – prawie całkowicie wydalany w postaci niezmienionej w moczu. Około 60% dawki doustnej jest eliminowane w ciągu 48 godzin od przyjęcia. Klirens nerkowy wynosi około 250-300 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji hydrochlorotiazydu jest krótszy niż telmisartanu i wynosi od 10 do 15 godzin.¹⁰

Liniowość farmakokinetyki

Telmisartan charakteryzuje się nieliniową farmakokinetyką w zakresie dawek od 20 mg do 160 mg, gdzie wzrost stężenia w osoczu (Cmax i AUC) jest większy niż proporcjonalny do wzrostu dawki.¹¹

Natomiast hydrochlorotiazyd wykazuje farmakokinetykę liniową, co oznacza, że wzrost stężenia leku w osoczu jest proporcjonalny do przyjętej dawki.¹²

Wpływ czynników demograficznych i klinicznych na farmakokinetykę

Wiek

Farmakokinetyka telmisartanu nie wykazuje istotnych różnic między populacją osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) a osobami młodszymi, co oznacza brak konieczności modyfikacji dawkowania w zależności od wieku.¹³

Płeć

Stężenia telmisartanu w osoczu są generalnie 2-3 razy większe u kobiet niż u mężczyzn. Jednak badania kliniczne nie wykazały istotnie wzmożonej reakcji na lek ani zwiększonej częstości występowania niedociśnienia ortostatycznego u kobiet. Z tego powodu nie jest konieczna modyfikacja dawkowania w zależności od płci.¹⁴

W przypadku hydrochlorotiazydu zaobserwowano tendencję do większego stężenia w osoczu u kobiet niż u mężczyzn, jednak różnica ta nie jest uważana za istotną klinicznie i nie wymaga dostosowania dawki.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Wydalanie nerkowe nie wpływa na klirens telmisartanu. W oparciu o doświadczenia kliniczne z pacjentami z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min, średnio około 50 ml/min) nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek. Warto podkreślić, że telmisartanu nie można usunąć z krwi za pomocą hemodializy.¹⁶

Natomiast w przypadku hydrochlorotiazydu, zaburzenia czynności nerek wpływają znacząco na jego farmakokinetykę. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek szybkość eliminacji hydrochlorotiazydu jest zmniejszona. W typowym badaniu u pacjentów ze średnim klirensem kreatyniny na poziomie 90 ml/min, okres półtrwania eliminacji hydrochlorotiazydu był zwiększony. U pacjentów bez czynności nerek okres półtrwania eliminacji jest znacznie wydłużony i wynosi 34 godziny.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały, że całkowita biodostępność telmisartanu zwiększa się do prawie 100%. Jednocześnie okres półtrwania eliminacji pozostaje nie zmieniony u pacjentów z niewydolnością wątroby w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją wątroby.¹⁸