Właściwości farmakodynamiczne telmisartanu

Telmisartan należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów angiotensyny II (standard), sklasyfikowany pod kodem ATC: C09CA07. Jest to substancja czynna o szerokim zastosowaniu w leczeniu nadciśnienia tętniczego i profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych, charakteryzująca się specyficznym mechanizmem działania oraz udokumentowaną skutecznością kliniczną.¹

Mechanizm działania

Telmisartan działa jako wybiórczy antagonista receptora angiotensyny II typu AT1 po podaniu doustnym. Charakteryzuje się wysokim powinowactwem do receptora AT1, co skutkuje wypieraniem angiotensyny II z miejsc wiązania z tym podtypem receptora. Jest to istotne, ponieważ receptor AT1 odpowiada za poznany mechanizm działania angiotensyny II w układzie sercowo-naczyniowym.²

Ważną cechą telmisartanu jest jego selektywność i brak działania agonistycznego wobec receptora AT1. Wiązanie z receptorem AT1 ma charakter długotrwały, co wpływa na utrzymywanie efektu terapeutycznego przez dłuższy czas. Telmisartan nie wykazuje powinowactwa do innych podtypów receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych, mniej poznanych podtypów receptora AT. Funkcje tych receptorów oraz skutki ich potencjalnego pobudzenia przez zwiększone stężenie angiotensyny II (występujące pod wpływem telmisartanu) pozostają wciąż przedmiotem badań.³

Istotnym efektem farmakologicznym telmisartanu jest zmniejszenie stężenia aldosteronu, hormonu odpowiedzialnego za retencję sodu i wody. Należy podkreślić, że telmisartan, w przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), nie hamuje aktywności reninowej osocza, nie blokuje kanałów jonowych oraz nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (kininazy II). Ta ostatnia właściwość ma szczególne znaczenie kliniczne, ponieważ enzym ten odpowiada także za rozkład bradykininy. W konsekwencji, podczas leczenia telmisartanem nie należy spodziewać się nasilenia działań niepożądanych związanych z działaniem bradykininy, takich jak suchy kaszel.⁴

Badania farmakodynamiczne wykazały, że dawka 80 mg telmisartanu u ludzi praktycznie całkowicie hamuje zwiększenie ciśnienia tętniczego wywołane przez angiotensynę II. Co ważne, to hamujące działanie utrzymuje się przez całą dobę (24 godziny) i można je zaobserwować nawet po 48 godzinach od podania leku, co potwierdza jego długotrwały efekt farmakologiczny.⁵

Skuteczność kliniczna w leczeniu nadciśnienia

Działanie hipotensyjne telmisartanu rozwija się stopniowo w ciągu 3 godzin od podania pierwszej dawki. Maksymalny efekt terapeutyczny osiągany jest zazwyczaj po 4-8 tygodniach systematycznego leczenia i utrzymuje się przez cały okres terapii. Jest to istotne z punktu widzenia stabilizacji ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem.⁶

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego potwierdziły, że działanie hipotensyjne telmisartanu utrzymuje się na stałym poziomie przez pełne 24 godziny od przyjęcia preparatu, obejmując również krytyczny okres ostatnich 4 godzin przed przyjęciem następnej dawki leku. Wyniki badań kontrolowanych placebo konsekwentnie wskazują, że stosunek wartości minimalnego do maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego (tzw. wskaźnik T/P – trough-to-peak ratio) wynosi stale powyżej 80%, zarówno po podaniu dawki 40 mg, jak i 80 mg.⁷

Odnośnie czasu powrotu ciśnienia tętniczego do wartości wyjściowych, obserwuje się wyraźną zależność od dawki w przypadku ciśnienia skurczowego. Dla ciśnienia rozkurczowego dane na temat tej zależności są niespójne.⁸

Telmisartan, podawany pacjentom z nadciśnieniem tętniczym, efektywnie obniża zarówno ciśnienie rozkurczowe, jak i skurczowe krwi, nie wpływając jednocześnie na częstość akcji serca. Jest to korzystne z punktu widzenia profilu bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego. Mechanizm działania hipotensyjnego telmisartanu związany jest głównie z blokowaniem układu renina-angiotensyna-aldosteron, natomiast udział działania moczopędnego i zwiększającego wydalanie sodu z moczem nie został dotychczas jednoznacznie określony.⁹

Badania kliniczne potwierdziły, że skuteczność działania hipotensyjnego telmisartanu jest porównywalna z innymi grupami leków przeciwnadciśnieniowych, takimi jak antagoniści wapnia (amlodypina), beta-adrenolityki (atenolol), inhibitory ACE (enalapryl, lizynopryl) oraz diuretyki tiazydowe (hydrochlorotiazyd).¹⁰

Warto podkreślić, że w przypadku nagłego przerwania leczenia telmisartanem, ciśnienie tętnicze powraca stopniowo, w ciągu kilku dni, do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, bez występowania niebezpiecznego zjawiska odbicia (rebound effect). Ta właściwość zwiększa bezpieczeństwo stosowania leku.¹¹

Badania kliniczne bezpośrednio porównujące telmisartan z inhibitorami ACE wykazały, że częstość występowania suchego kaszlu u pacjentów leczonych telmisartanem była znacząco mniejsza niż u pacjentów przyjmujących inhibitory konwertazy angiotensyny. Jest to istotna przewaga telmisartanu, zwiększająca komfort pacjenta i poprawiająca przestrzeganie zaleceń terapeutycznych.¹²

Skuteczność w zapobieganiu chorobom sercowo-naczyniowym

Badanie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) było przełomowym badaniem, które oceniało wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz ich skojarzenia na występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych. W badaniu wzięło udział 25 620 pacjentów w wieku ≥55 lat z obciążeniami sercowo-naczyniowymi, takimi jak:¹³

• Choroba niedokrwienna serca
• Udar mózgu
• Przemijający napad niedokrwienny (TIA)
• Choroba tętnic obwodowych
• Cukrzyca typu 2 z powikłaniami narządowymi (retinopatia, przerost lewej komory serca, makro- lub mikroalbuminuria)

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do trzech grup terapeutycznych:¹⁴

• Telmisartan 80 mg (n=8542)
• Ramipryl 10 mg (n=8576)
• Terapia skojarzona: telmisartan 80 mg + ramipryl 10 mg (n=8502)

Średni okres obserwacji wynosił 4,5 roku.

Wyniki badania ONTARGET wykazały, że telmisartan ma podobną skuteczność do ramiprylu (uznanego standardu leczenia) w zmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, obejmującego:¹⁵

• Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Zawał serca niezakończony zgonem
• Udar mózgu niezakończony zgonem
• Hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca

Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego wynosiła 16,7% w grupie telmisartanu i 16,5% w grupie ramiprylu, przy współczynniku ryzyka 1,01 (97,5% CI 0,93-1,10, p=0,0019), co potwierdza, że telmisartan nie jest gorszy od ramiprylu w tym zakresie. Również wskaźnik śmiertelności ogólnej był porównywalny i wynosił 11,6% w grupie telmisartanu oraz 11,8% w grupie ramiprylu.

Telmisartan okazał się również równie skuteczny jak ramipryl w zapobieganiu drugorzędowemu punktowi końcowemu, obejmującemu zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem [współczynnik ryzyka 0,99 (97,5% CI 0,90-1,08, p=0,0004)].¹⁶

Badanie TRANSCEND

W badaniu TRANSCEND oceniano skuteczność telmisartanu u pacjentów nietolerujących inhibitorów ACE. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy telmisartanu 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972), przy czym obie interwencje były dodawane do standardowej terapii. Średni okres obserwacji wynosił 4 lata i 8 miesięcy.¹⁷

Nie wykazano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) między grupą telmisartanu (15,7%) a grupą placebo (17,0%), przy współczynniku ryzyka 0,92 (95% CI 0,81-1,05, p=0,22).¹⁸

Jednakże wykazano korzyści ze stosowania telmisartanu w porównaniu z placebo pod względem drugorzędowego złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem [współczynnik ryzyka 0,87 (95% CI 0,76-1,00, p=0,048)]. Nie zaobserwowano natomiast korzystnego wpływu telmisartanu na częstość występowania śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03, 95% CI 0,85-1,24).¹⁹

Profil bezpieczeństwa w badaniach klinicznych

W badaniach klinicznych zaobserwowano, że kaszel i obrzęk naczynioruchowy występowały rzadziej u pacjentów leczonych telmisartanem w porównaniu do pacjentów otrzymujących ramipryl. Z drugiej strony, niedociśnienie tętnicze zgłaszano częściej u osób przyjmujących telmisartan.²⁰

Istotne jest, że stosowanie telmisartanu w skojarzeniu z ramiprylem nie przyniosło dodatkowych korzyści w porównaniu do monoterapii którymkolwiek z tych leków. Co więcej, w grupie otrzymującej leczenie skojarzone zaobserwowano:²¹

• Wyższą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i śmiertelność ogólną
• Częstsze występowanie hiperkaliemii
• Częstsze występowanie niewydolności nerek
• Częstsze występowanie niedociśnienia tętniczego
• Częstsze występowanie omdleń

Z powyższych powodów nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu u pacjentów z ryzykiem sercowo-naczyniowym.

Badanie PRoFESS

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku ≥50 lat, którzy niedawno przebyli udar mózgu, odnotowano zwiększoną częstość występowania posocznicy w grupie telmisartanu (0,70%) w porównaniu z placebo (0,49%) [współczynnik ryzyka 1,43 (95% CI 1,00-2,06)]. Również częstość występowania posocznicy zakończonej zgonem była wyższa u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) w porównaniu do placebo (0,16%) [współczynnik ryzyka 2,07 (95% CI 1,14-3,76)].²²

Zaobserwowane zwiększenie częstości występowania posocznicy związane ze stosowaniem telmisartanu może być albo przypadkowe, albo wynikać z nieznanego dotychczas mechanizmu.²³

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i antagonistów angiotensyny II

Dwa duże randomizowane badania kliniczne, ONTARGET i VA NEPHRON-D, oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.²⁴

Badanie ONTARGET objęło pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udokumentowanymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²⁵

Wyniki tych badań wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko:²⁶

• Hiperkaliemii
• Ostrego uszkodzenia nerek
• Niedociśnienia

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, wyniki te mają znaczenie dla wszystkich inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁷

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.²⁸

Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do placebo zaobserwowano:²⁹

• Częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu
• Częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak:
  • Hiperkaliemia
  • Niedociśnienie
  • Niewydolność nerek

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania telmisartanu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostały jednoznacznie określone.³⁰

Przeprowadzono badanie oceniające działanie obniżające ciśnienie tętnicze dwóch dawek telmisartanu u 76 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i znaczną nadwagą, w wieku od 6 do poniżej 18 lat. Pacjenci mieli masę ciała ≥20 kg i ≤120 kg (średnia 74,6 kg) i otrzymywali telmisartan w dawce 1 mg/kg (n=29) lub 2 mg/kg (n=31) przez okres 4 tygodni. W momencie włączenia do badania nie diagnozowano obecności nadciśnienia tętniczego wtórnego.<sup data-drug="Telmizek" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie obniżające ciśnienie tętnicze dwóch dawek telmisartanu oceniano u 76 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i znaczną nadwagą, w wieku 6 do 31

W przypadku niektórych badanych pacjentów zastosowano dawki większe niż zalecane w leczeniu nadciśnienia u dorosłych, osiągając dawkę dobową porównywalną do dawki 160 mg, która jest stosowana u dorosłych.³²

Po skorygowaniu o grupę wiekową, średnia zmiana skurczowego ciśnienia tętniczego (SBP) w porównaniu ze stanem wyjściowym (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła:³³

Skorygowana zmiana rozkurczowego ciśnienia tętniczego (DBP) w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła:³⁴

Te wyniki wskazują na zależność efektu przeciwnadciśnieniowego od dawki telmisartanu u dzieci i młodzieży.

Dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do poniżej 18 lat wydają się być zasadniczo podobne do danych uzyskanych u osób dorosłych. Nie oceniano jednak bezpieczeństwa długotrwałej terapii telmisartanem w tej grupie wiekowej.<sup data-drug="Telmizek" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Uzyskane w tym badaniu dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów w wieku od 6 do 35

Interesującym znaleziskiem było zwiększenie liczby eozynofili w populacji pediatrycznej, którego nie obserwowano u dorosłych pacjentów. Istotność kliniczna i znaczenie tego zjawiska nie są jednak znane.³⁶

Należy podkreślić, że dostępne dane kliniczne nie pozwalają na jednoznaczne określenie bezpieczeństwa i skuteczności telmisartanu w populacji dzieci i młodzieży.³⁷