Właściwości farmakokinetyczne
Telmix Plus 40 mg + 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Telmix Plus

Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Telmix Plus, zawierającego telmisartan i hydrochlorotiazyd, charakteryzują specyficzne parametry dotyczące wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji obu składników aktywnych. Istotne jest, że jednoczesne podawanie tych substancji u zdrowych pacjentów nie wpływa na farmakokinetykę poszczególnych składników produktu.¹

Wchłanianie

Telmisartan po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w osoczu w czasie od 0,5 do 1,5 godziny. Całkowita biodostępność tego składnika zależy od dawki i wynosi 42% przy dawce 40 mg oraz 58% przy dawce 160 mg.²

Obecność pokarmu wpływa na biodostępność telmisartanu, zmniejszając pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) o około 6% przy dawce 40 mg i o około 19% przy dawce 160 mg. Warto jednak zauważyć, że po trzech godzinach od podania stężenie telmisartanu w osoczu jest podobne, niezależnie od tego, czy lek został przyjęty na czczo, czy po posiłku. To niewielkie zmniejszenie parametru AUC nie powinno prowadzić do istotnego klinicznie osłabienia skuteczności terapeutycznej. Ponadto, telmisartan nie wykazuje istotnej kumulacji w osoczu podczas powtarzanego podawania.³

Hydrochlorotiazyd po doustnym podaniu produktu Telmix Plus osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 1-3 godzinach. Całkowita biodostępność tego składnika, oszacowana na podstawie skumulowanego wydalania nerkowego, wynosi około 60%.⁴

Dystrybucja

Telmisartan charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (powyżej 99,5%), głównie z albuminą i alfa-1-kwaśną glikoproteiną. Pozorna objętość dystrybucji tego składnika wynosi około 500 litrów, co wskazuje na dodatkowe wiązanie z tkankami. ^{99,5%), głównie z albuminą i z alfa-1- kwaśną glikoproteiną. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu wynosi około 500 litrów, wskazując na dodatkowe łączenie się z tkankami.”>5}

Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w mniejszym stopniu – na poziomie 68%. Jego pozorna objętość dystrybucji jest znacząco mniejsza niż w przypadku telmisartanu i wynosi 0,83-1,14 l/kg.⁶

Metabolizm

Telmisartan podlega procesowi metabolizmu poprzez sprzęganie do farmakologicznie nieaktywnego acyloglukuronidu. Ten glukuronid związku macierzystego jest jedynym metabolitem zidentyfikowanym u ludzi. Po podaniu pojedynczej dawki znakowanego izotopowo ¹⁴C telmisartanu, glukuronid stanowił około 11% mierzonej radioaktywności w osoczu. W metabolizmie telmisartanu nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450.⁷

Hydrochlorotiazyd wyróżnia się tym, że nie podlega metabolizmowi u ludzi i jest wydalany w formie niezmienionej.⁸

Eliminacja

Telmisartan jest eliminowany głównie drogą wydalania z żółcią. Zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym znakowanego izotopowo ¹⁴C telmisartanu, większa część podanej dawki (ponad 97%) zostaje usunięta z kałem. Tylko niewielkie ilości substancji czynnej wykrywane są w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym przekracza 1500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji jest stosunkowo długi i wynosi ponad 20 godzin. ^{97%) została usunięta z kałem drogą wydalania z żółcią. Jedynie niewielkie ilości zostały wykryte w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym jest większy niż 1500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi > 20 godzin.”>9}

Hydrochlorotiazyd jest eliminowany niemal całkowicie w postaci niezmienionej z moczem. Około 60% dawki doustnej jest usuwane w ciągu 48 godzin od przyjęcia. Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu wynosi około 250-300 ml/min, a końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji mieści się w zakresie 10-15 godzin.¹⁰

Liniowość farmakokinetyki

Istotne różnice występują w charakterystyce liniowości farmakokinetyki obu składników produktu Telmix Plus:

Telmisartan wykazuje farmakokinetykę nieliniową w zakresie dawek od 20 mg do 160 mg. Wraz ze zwiększaniem dawki obserwuje się nieproporcjonalnie większy wzrost stężenia w osoczu (parametry Cmax i AUC), który przekracza proporcjonalność dawkowania.¹¹

Hydrochlorotiazyd natomiast charakteryzuje się farmakokinetyką liniową, co oznacza, że wzrost stężenia w osoczu jest proporcjonalny do zwiększenia dawki.¹²

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetyka telmisartanu nie wykazuje istotnych różnic pomiędzy osobami w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) a młodszymi pacjentami. Nie ma zatem konieczności modyfikacji dawkowania ze względu na wiek.¹³

Zależność od płci

W przypadku telmisartanu obserwuje się istotne różnice w stężeniach osoczowych związane z płcią pacjenta. Stężenia w osoczu są na ogół 2-3 razy większe u kobiet w porównaniu z mężczyznami. Pomimo tych różnic, badania kliniczne nie wykazały istotnie wzmożonej reakcji na lek ani zwiększonej częstości występowania niedociśnienia ortostatycznego u kobiet. Z tego względu nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w zależności od płci.¹⁴

Również w przypadku hydrochlorotiazydu zaobserwowano tendencję do wyższych stężeń osoczowych u kobiet w porównaniu z mężczyznami, jednak różnice te nie są uznawane za istotne klinicznie i nie wymagają modyfikacji dawkowania.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W przypadku telmisartanu wydalanie nerkowe nie ma istotnego wpływu na klirens substancji czynnej. Na podstawie badań u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min, średnio około 50 ml/min) nie stwierdzono potrzeby dostosowania dawki. Warto podkreślić, że telmisartanu nie można usunąć z krwi za pomocą hemodializy.¹⁶

Natomiast farmakokinetyka hydrochlorotiazydu jest istotnie zależna od funkcji nerek. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek obserwuje się zmniejszoną szybkość eliminacji tego składnika. W badaniu z udziałem pacjentów ze średnim klirensem kreatyniny wynoszącym 90 ml/min stwierdzono wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji hydrochlorotiazydu. U pacjentów bez czynności nerek okres półtrwania w fazie eliminacji hydrochlorotiazydu jest znacząco wydłużony i wynosi około 34 godziny.¹⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały istotne zmiany w biodostępności telmisartanu. U tych pacjentów obserwuje się zwiększenie całkowitej biodostępności do prawie 100%. Co ciekawe, okres półtrwania w fazie eliminacji pozostaje niezmieniony u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób z prawidłową funkcją tego narządu.¹⁸