Właściwości farmakodynamiczne
Telmix Plus 40 mg + 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Telmix Plus

Telmix Plus jest produktem złożonym należącym do grupy farmakoterapeutycznej preparatów zawierających antagonistów receptorów angiotensyny II i diuretyki (kod ATC: C09DA07). Lek zawiera dwie substancje czynne: telmisartan (antagonista receptora angiotensyny II) oraz hydrochlorotiazyd (diuretyk tiazydowy). Połączenie tych składników wykazuje synergistyczne działanie przeciwnadciśnieniowe, prowadząc do bardziej efektywnego obniżenia ciśnienia tętniczego niż każdy ze składników stosowany w monoterapii. Stosowany raz dziennie Telmix Plus zapewnia skuteczne i równomierne obniżenie ciśnienia tętniczego we wszystkich dawkach terapeutycznych.¹

Mechanizm działania telmisartanu

Telmisartan działa jako selektywny antagonista receptora podtypu 1 dla angiotensyny II (AT₁). Charakteryzuje się wysokim powinowactwem do receptora AT₁, skutecznie wypierając angiotensynę II z miejsc wiązania. Receptor AT₁ odpowiada za znane mechanizmy działania angiotensyny II w organizmie. Telmisartan wykazuje wyłącznie działanie antagonistyczne, bez jakichkolwiek efektów agonistycznych w stosunku do receptora AT₁. Wiązanie telmisartanu z receptorem jest długotrwałe, a substancja nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT₂ oraz innych słabiej poznanych receptorów AT. Pod wpływem telmisartanu obserwuje się zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu, jednak substancja nie hamuje aktywności reninowej osocza, nie blokuje kanałów jonowych ani enzymu konwertującego angiotensynę (kininazy II). Ta ostatnia właściwość oznacza, że nie należy spodziewać się nasilenia działań niepożądanych związanych z działaniem bradykininy.²

Efekty farmakodynamiczne telmisartanu

U zdrowych ochotników dawka 80 mg telmisartanu niemal całkowicie hamuje wzrost ciśnienia tętniczego wywołany angiotensyną II. To działanie hamujące utrzymuje się przez 24 godziny i pozostaje mierzalne nawet do 48 godzin. Po podaniu pierwszej dawki telmisartanu działanie hipotensyjne rozwija się stopniowo w ciągu 3 godzin. Pełne obniżenie ciśnienia krwi jest osiągane zazwyczaj po 4-8 tygodniach terapii i utrzymuje się przez cały okres leczenia.³

Pomiary ambulatoryjne potwierdzają, że działanie hipotensyjne telmisartanu utrzymuje się na stałym poziomie przez 24 godziny od przyjęcia leku, obejmując również ostatnie 4 godziny przed przyjęciem kolejnej dawki. Wyniki badań kontrolowanych placebo wskazują na wysoki stosunek obniżenia ciśnienia tętniczego bezpośrednio przed przyjęciem kolejnej dawki do maksymalnego obniżenia ciśnienia (through to peak ratio powyżej 80%, zarówno dla dawki 40 mg, jak i 80 mg).⁴

Telmisartan podany pacjentom z nadciśnieniem tętniczym obniża zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe, nie wpływając przy tym na częstość akcji serca. Skuteczność przeciwnadciśnieniowa telmisartanu jest porównywalna z innymi lekami z różnych klas stosowanymi w terapii nadciśnienia, co wykazano w badaniach porównawczych z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem.⁵

Przerwanie leczenia telmisartanem nie powoduje gwałtownego wzrostu ciśnienia (rebound hypertension). Ciśnienie tętnicze wraca do wartości sprzed terapii stopniowo, w ciągu kilku dni. W badaniach klinicznych porównujących bezpośrednio różne metody leczenia hipotensyjnego, telmisartan wywołuje mniejszą częstość występowania suchego kaszlu niż inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę.⁶

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym, którego mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego nie został w pełni wyjaśniony. Wiadomo, że tiazydy wpływają na wchłanianie zwrotne elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorków w zbliżonych ilościach. Działanie moczopędne hydrochlorotiazydu prowadzi do zmniejszenia objętości osocza, zwiększenia aktywności reniny w osoczu oraz zwiększenia wydzielania aldosteronu, co z kolei powoduje zwiększone wydalanie potasu i wodorowęglanów z moczem oraz zmniejszenie stężenia potasu w surowicy. Jednoczesne podawanie telmisartanu, poprzez blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron, przeciwdziała utracie potasu związanej z działaniem diuretyków tiazydowych.⁷

Po podaniu hydrochlorotiazydu diureza rozpoczyna się po około 2 godzinach, a maksymalny efekt jest osiągany po około 4 godzinach. Działanie utrzymuje się przez 6-12 godzin.⁸

Badania kliniczne dotyczące telmisartanu w zapobieganiu chorobom układu sercowo-naczyniowego

Badanie ONTARGET

W badaniu ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) porównano wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz terapii skojarzonej telmisartanem z ramiprylem na częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych. W badaniu uczestniczyło 25 620 pacjentów w wieku ≥55 lat z chorobą niedokrwienną serca, udarem mózgu, przemijającym napadem niedokrwiennym, chorobą tętnic obwodowych lub cukrzycą typu 2 z powikłaniami narządowymi (np. retinopatią, przerostem lewej komory mięśnia sercowego, makro- lub mikroalbuminurią). Ta grupa pacjentów charakteryzowała się podwyższonym ryzykiem występowania chorób sercowo-naczyniowych.⁹

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do jednej z trzech grup badanych: telmisartan 80 mg (n=8542), ramipryl 10 mg (n=8576) lub terapia skojarzona telmisartanem 80 mg z ramiprylem 10 mg (n=8502). Średni okres obserwacji wynosił 4,5 roku. Wyniki badania wykazały, że telmisartan był równie skuteczny jak ramipryl w zmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, obejmującego: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizację z powodu zastoinowej niewydolności serca. Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego wyniosła 16,7% w grupie telmisartanu i 16,5% w grupie ramiprylu, przy współczynniku ryzyka 1,01 (97,5% CI 0,93–1,10, p (nie gorszy niż) = 0,0019 z marginesem 1,13).¹⁰

Współczynnik śmiertelności ze wszystkich przyczyn wynosił 11,6% w grupie telmisartanu i 11,8% w grupie ramiprylu. Telmisartan okazał się również podobnie skuteczny jak ramipryl pod względem zapobiegania drugorzędowemu punktowi końcowemu, składającemu się ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem oraz udaru mózgu niezakończonego zgonem [0,99 (97,5% CI 0,90–1,08), p (nie gorszy niż) = 0,0004], który był pierwszorzędowym punktem końcowym w referencyjnym badaniu HOPE.¹¹

Badanie TRANSCEND

W badaniu TRANSCEND pacjenci nietolerujący inhibitorów ACE, ale spełniający te same kryteria włączenia co w badaniu ONTARGET, zostali losowo przydzieleni do grupy stosującej telmisartan 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972), przy czym oba leczenia stanowiły dodatek do standardowej terapii. Średni okres obserwacji wynosił 4 lata i 8 miesięcy. Nie wykazano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca), który wystąpił u 15,7% pacjentów w grupie telmisartanu i 17,0% w grupie placebo, przy współczynniku ryzyka 0,92 (95% CI 0,81–1,05, p = 0,22).¹²

Wykazano natomiast korzyści ze stosowania telmisartanu w porównaniu z placebo pod względem drugorzędowego złożonego punktu końcowego, składającego się ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem oraz udaru mózgu niezakończonego zgonem [0,87 (95% CI 0,76–1,00, p = 0,048)]. Nie zaobserwowano korzystnego wpływu na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03, 95% CI 0,85–1,24).¹³

Porównanie tolerancji telmisartanu z ramiprylem

W analizie porównawczej telmisartanu i ramiprylu wykazano, że kaszel i obrzęk naczynioruchowy występowały rzadziej u pacjentów leczonych telmisartanem, natomiast niedociśnienie tętnicze było zgłaszane częściej w grupie telmisartanu. Jednoczesne stosowanie telmisartanu z ramiprylem nie przyniosło dodatkowych korzyści w porównaniu do monoterapii każdym z tych leków. Co więcej, w grupie otrzymującej leczenie skojarzone zaobserwowano istotnie wyższe wskaźniki śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych i śmiertelności ogólnej oraz częstsze występowanie hiperkaliemii, niewydolności nerek, niedociśnienia tętniczego i omdleń. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu w tej grupie pacjentów.¹⁴

Badanie PRoFESS

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku ≥50 lat, którzy niedawno przebyli udar, odnotowano zwiększoną częstość występowania posocznicy przy stosowaniu telmisartanu w porównaniu z placebo (0,70% vs. 0,49%, współczynnik ryzyka 1,43 [95% CI 1,00–2,06]). Zaobserwowano również zwiększoną częstość posocznicy zakończonej zgonem u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) w porównaniu do grupy placebo (0,16%), przy współczynniku ryzyka 2,07 (95% CI 1,14–3,76). Ten obserwowany wzrost częstości występowania posocznicy może być albo przypadkowy, albo związany z dotychczas niezidentyfikowanym mechanizmem.¹⁵

Skojarzenie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II

W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET i VA NEPHRON-D oceniano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁶

Badania te nie wykazały istotnych korzystnych efektów w zakresie parametrów nerkowych i/lub wyników dotyczących chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie również dla innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁷

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo. Również zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), były raportowane częściej w grupie aliskirenu w porównaniu z grupą placebo.¹⁸

Hydrochlorotiazyd a nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

Na podstawie dostępnych danych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między skumulowaną dawką hydrochlorotiazydu (HCTZ) a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W jednym badaniu udział wzięły 71 533 osoby z rakiem podstawnokomórkowym (BCC) i 8 629 osób z rakiem kolczystokomórkowym (SCC), które porównano z grupami kontrolnymi obejmującymi odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby.¹⁹

Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a efektem zarówno w przypadku BCC, jak i SCC. W innym badaniu wykazano możliwy związek między narażeniem na HCTZ a występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). Porównano w nim 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z grupą kontrolną 63 067 osób, stosując strategię jednoczesnego zbioru ryzyka. Wykazano zależność między łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym współczynnikiem ryzyka 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), który wzrastał do 3,9 (3,0-4,9) przy dużym stopniu narażenia (~25 000 mg) i do 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg).²⁰

Wpływ na śmiertelność i zachorowalność sercowo-naczyniową

Badania epidemiologiczne wykazały, że długotrwałe stosowanie hydrochlorotiazydu zmniejsza ryzyko śmiertelności i zachorowalności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Natomiast wpływ preparatu złożonego zawierającego telmisartan i hydrochlorotiazyd na śmiertelność i zachorowalność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie został dotychczas określony w badaniach klinicznych.²¹