Właściwości farmakodynamiczne
Telmisartan Viatris 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Telmisartan Viatris

Telmisartan Viatris (telmisartan) należy do grupy farmakoterapeutycznej: antagoniści angiotensyny II, oznaczonej kodem ATC: C09CA07. Produkt leczniczy charakteryzuje się specyficznym profilem farmakodynamicznym, który determinuje jego skuteczność w leczeniu nadciśnienia tętniczego oraz profilaktyce zdarzeń sercowo-naczyniowych.¹

Mechanizm działania

Telmisartan jest czynnym, doustnym, wybiórczym antagonistą receptora angiotensyny II typu AT1. Mechanizm działania polega na wypieraniu angiotensyny II z miejsc wiązania z podtypem receptora AT1, odpowiedzialnym za efekty fizjologiczne tej substancji. Istotną cechą telmisartanu jest selektywne i długotrwałe wiązanie z receptorem AT1, bez wykazywania działania agonistycznego wobec tego receptora.²

Lek nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 i innych mniej poznanych podtypów receptora AT. Funkcja tych receptorów oraz skutki ich potencjalnego nadmiernego pobudzenia przez angiotensynę II (której stężenie zwiększa się pod wpływem telmisartanu) pozostają niepoznane.³

Działanie farmakologiczne telmisartanu obejmuje również:

• Zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu⁴
• Brak wpływu na aktywność reninową osocza⁵
• Brak blokady kanałów jonowych⁶
• Brak wpływu na aktywność konwertazy angiotensyny (kininazy II), enzymu odpowiedzialnego również za rozkład bradykininy – dzięki temu nie należy się spodziewać nasilenia działań niepożądanych związanych z działaniem bradykininy⁷

Kluczową cechą telmisartanu jest długotrwały efekt blokady receptora AT1. U ludzi dawka 80 mg telmisartanu niemal całkowicie hamuje wzrost ciśnienia tętniczego wywołany przez angiotensynę II. Efekt hamujący utrzymuje się przez 24 godziny, z możliwością obserwacji działania nawet po 48 godzinach od podania.⁸

Skuteczność kliniczna w pierwotnym nadciśnieniu tętniczym

Działanie hipotensyjne telmisartanu charakteryzuje się określoną dynamiką czasową:

• Stopniowe występowanie efektu w ciągu pierwszych 3 godzin od podania⁹
• Maksymalne obniżenie ciśnienia osiągane po 4-8 tygodniach terapii¹⁰
• Utrzymywanie się efektu hipotensyjnego przez 24 godziny, włącznie z okresem 4 godzin przed przyjęciem kolejnej dawki¹¹

Badania kontrolowane placebo potwierdzają, że stosunek minimalnego do maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego w ciągu doby (through to peak ratio) stale przekracza wartość 80%, zarówno po zastosowaniu dawki 40 mg, jak i 80 mg.¹² Dla ciśnienia skurczowego wykazano zależność czasu powrotu do wartości prawidłowych od zastosowanej dawki, natomiast dane dotyczące ciśnienia rozkurczowego są niejednoznaczne.¹³

Terapia telmisartanem u pacjentów z nadciśnieniem skutecznie obniża zarówno ciśnienie rozkurczowe, jak i skurczowe, nie wpływając jednocześnie na częstość akcji serca.¹⁴ Udział potencjalnego działania moczopędnego i zwiększającego wydalanie sodu w mechanizmie hipotensyjnym telmisartanu nie został dotychczas jednoznacznie określony.¹⁵

W porównawczych badaniach klinicznych skuteczność działania hipotensyjnego telmisartanu jest porównywalna z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, w tym amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem.¹⁶

W przypadku nagłego przerwania leczenia telmisartanem wartości ciśnienia tętniczego powracają stopniowo do stanu wyjściowego w ciągu kilku dni, bez obserwowanego zjawiska odbicia.¹⁷

Istotną zaletą telmisartanu w porównaniu z inhibitorami konwertazy angiotensyny jest znacząco niższa częstość występowania suchego kaszlu, co potwierdzono w badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących obie metody leczenia przeciwnadciśnieniowego.¹⁸

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Skuteczność telmisartanu w zapobieganiu chorobom sercowo-naczyniowym oceniano w badaniu ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial). W badaniu porównywano wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz ich kombinacji na częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych u 25 620 pacjentów w wieku ≥55 lat z chorobą niedokrwienną serca, udarem mózgu, przemijającym napadem niedokrwiennym, chorobą tętnic obwodowych lub cukrzycą typu 2 z powikłaniami narządowymi w wywiadzie.¹⁹

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do trzech grup:

• Telmisartan 80 mg (n=8542)
• Ramipryl 10 mg (n=8576)
• Terapia skojarzona telmisartanem 80 mg z ramiprylem 10 mg (n=8502)

Średni okres obserwacji wynosił 4,5 roku.²⁰

Wyniki badania wykazały, że telmisartan jest równie skuteczny jak ramipryl w redukcji częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, który obejmował: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizację z powodu zastoinowej niewydolności serca. Częstość tego punktu końcowego wyniosła 16,7% w grupie telmisartanu i 16,5% w grupie ramiprylu, przy współczynniku ryzyka 1,01 (97,5% CI 0,93-1,10, p (nie gorszy niż) = 0,0019 z marginesem 1,13).²¹

Wskaźnik śmiertelności z przyczyn ogólnych wyniósł 11,6% w grupie telmisartanu i 11,8% w grupie ramiprylu.²² Telmisartan okazał się również równie skuteczny jak ramipryl w zapobieganiu drugorzędowemu punktowi końcowemu (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem) ze współczynnikiem ryzyka 0,99 (97,5% CI 0,90-1,08, p (nie gorszy niż) = 0,0004).²³

Badanie TRANSCEND

W badaniu TRANSCEND pacjenci nietolerujący inhibitorów konwertazy angiotensyny zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących telmisartan 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972), dodane do standardowego leczenia. Średni okres obserwacji wynosił 4 lata i 8 miesięcy.²⁴

Nie wykazano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca), który wystąpił u 15,7% pacjentów w grupie telmisartanu i 17,0% w grupie placebo, przy współczynniku ryzyka 0,92 (95% CI 0,81-1,05, p = 0,22).²⁵

Wykazano natomiast korzyści ze stosowania telmisartanu w porównaniu z placebo w odniesieniu do drugorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem) ze współczynnikiem ryzyka 0,87 (95% CI 0,76-1,00, p = 0,048).²⁶ Nie stwierdzono korzystnego wpływu terapii telmisartanem na częstość występowania śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03, 95% CI 0,85-1,24).²⁷

Porównawczy profil bezpieczeństwa

W porównaniu do ramiprylu, telmisartan wykazuje:

• Rzadsze występowanie kaszlu i obrzęku naczynioruchowego²⁸
• Częstsze występowanie niedociśnienia tętniczego²⁹

Terapia skojarzona telmisartanem i ramiprylem nie przyniosła dodatkowych korzyści w porównaniu do monoterapii którymkolwiek z tych leków. Przeciwnie, w grupie otrzymującej leczenie skojarzone zaobserwowano wyższą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i śmiertelność ogólną oraz częstsze występowanie hiperkaliemii, niewydolności nerek, niedociśnienia tętniczego i omdleń. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu w tej grupie pacjentów.³⁰

Badanie PRoFESS

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku ≥50 lat, którzy niedawno przebyli udar, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania posocznicy przy stosowaniu telmisartanu (0,70%) w porównaniu do placebo (0,49%) ze współczynnikiem ryzyka 1,43 (95% CI 1,00-2,06). Ponadto, częstość występowania posocznicy zakończonej zgonem była wyższa u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) w porównaniu do grupy placebo (0,16%), ze współczynnikiem ryzyka 2,07 (95% CI 1,14-3,76). Zaobserwowane zwiększenie częstości posocznicy może być przypadkowe lub wynikać z nieznanego dotąd mechanizmu.³¹

Skojarzone leczenie inhibitorem konwertazy angiotensyny i blokerem receptora angiotensyny II

W dwóch dużych randomizowanych, kontrolowanych badaniach (ONTARGET i VA NEPHRON-D) oceniano skuteczność jednoczesnego stosowania inhibitora konwertazy angiotensyny z blokerem receptora angiotensyny II.³²

Badanie VA NEPHRON-D było prowadzone u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową. W żadnym z tych badań nie wykazano istotnych korzystnych efektów wpływających na stan nerek i/lub układ sercowo-naczyniowy czy śmiertelność. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia tętniczego w porównaniu z monoterapią.³³

Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne, wyniki te odnoszą się również do innych inhibitorów konwertazy angiotensyny i blokerów receptora angiotensyny II. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz antagonistów receptora angiotensyny II.³⁴

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE przeprowadzono w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem konwertazy angiotensyny lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obydwoma tymi schorzeniami jednocześnie.³⁵

Badanie zostało przedwcześnie zakończone ze względu na zwiększone ryzyko powikłań. Stwierdzono, że w grupie aliskirenu występowały częściej:

• Zgony z powodów sercowo-naczyniowych
• Udary
• Działania niepożądane, w tym hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek

³⁶

Stosowanie w populacji pediatrycznej

Bezpieczeństwo i skuteczność telmisartanu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostały ustalone.³⁷

Przeprowadzono badanie oceniające działanie obniżające ciśnienie krwi dwóch dawek telmisartanu u 76 nadwrażliwych pacjentów ze znaczną nadwagą w wieku 6 do <18 lat (masa ciała ≥20 kg i ≤120 kg, średnio 74,6 kg). Pacjenci otrzymywali telmisartan w dawce:

• 1 mg/kg (n=29)
• 2 mg/kg (n=31)

przez okres czterech tygodni.³⁸ Podczas włączania do badania nie przeprowadzano diagnostyki w kierunku nadciśnienia wtórnego. U niektórych pacjentów stosowano dawki wyższe niż zalecane w leczeniu nadciśnienia u dorosłych, osiągając dzienną dawkę porównywalną z 160 mg.³⁹

Po skorygowaniu wyników względem grup wiekowych, średnie zmiany ciśnienia skurczowego (SBP) od początku badania (główny punkt końcowy) wyniosły -14,5 (1,7) mm Hg w grupie stosującej telmisartan w dawce 2 mg/kg, -9,7 (1,7) mm Hg w grupie stosującej telmisartan w dawce 1 mg/kg oraz -6,0 (2,4) mm Hg w grupie placebo. Skorygowane zmiany ciśnienia rozkurczowego (DBP) wyniosły odpowiednio -8,4 (1,5) mm Hg, -4,5 (1,6) mm Hg i -3,5 mm Hg. Zmiana zależała od zastosowanej dawki.⁴⁰

Dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów pediatrycznych w wieku 6 do <18 lat były na ogół podobne do obserwowanych u dorosłych.⁴¹ Wyjątkiem był zwiększony poziom eozynofilów, który nie był obserwowany u dorosłych, a którego znaczenie kliniczne pozostaje nieznane.⁴²

Dostępne dane kliniczne nie pozwalają jednak na sformułowanie jednoznacznych wniosków dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania telmisartanu w leczeniu nadciśnienia tętniczego w populacji pediatrycznej.⁴³