Właściwości farmakodynamiczne telmisartanu

Telmisartan należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów angiotensyny II, oznaczonej kodem ATC: C09CA07. Jest to substancja czynna stosowana w leczeniu nadciśnienia tętniczego oraz w profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych.¹

Mechanizm działania

Telmisartan jest doustnym, swoistym antagonistą receptora angiotensyny II (typu AT1). Cechuje się wysokim powinowactwem do miejsc wiązania podtypu AT1 receptora, dzięki czemu wypiera angiotensynę II z tych receptorów, odpowiedzialnych za znany mechanizm działania angiotensyny II. Istotną cechą telmisartanu jest całkowity brak działania agonistycznego w stosunku do receptora AT1. Wiązanie telmisartanu z receptorem AT1 charakteryzuje się długim czasem trwania.²

Substancja ta wykazuje wysoką specyficzność w stosunku do receptora AT1, nie wiążąc się z innymi receptorami, w tym z receptorem AT2 oraz innymi, mniej poznanymi podtypami receptora AT. Należy zaznaczyć, że funkcja tych receptorów nie jest w pełni poznana, podobnie jak skutki ich nadmiernego pobudzenia przez angiotensynę II, której stężenie zwiększa się pod wpływem telmisartanu.³

Działanie farmakodynamiczne telmisartanu obejmuje:

• Zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu
• Brak wpływu na aktywność reninową osocza
• Brak blokowania kanałów jonowych
• Brak hamowania aktywności konwertazy angiotensyny (kininazy II), która odpowiada również za rozkład bradykininy

Ze względu na brak wpływu na enzym rozkładający bradykininę, nie obserwuje się nasilenia działań niepożądanych związanych z działaniem bradykininy.⁴

W badaniach klinicznych wykazano, że dawka 80 mg telmisartanu niemal całkowicie hamuje zwiększenie ciśnienia tętniczego wywołane przez angiotensynę II. Działanie to utrzymuje się przez 24 godziny i jest nadal wykrywalne po 48 godzinach.⁵

Skuteczność kliniczna w leczeniu nadciśnienia

Działanie przeciwnadciśnieniowe telmisartanu rozwija się stopniowo w ciągu 3 godzin od podania pierwszej dawki. Maksymalny efekt hipotensyjny osiągany jest zazwyczaj po 4-8 tygodniach terapii i utrzymuje się przez cały okres leczenia.⁶

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego potwierdzają, że działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się na stałym poziomie przez 24 godziny od przyjęcia leku, włącznie z ostatnimi 4 godzinami przed przyjęciem kolejnej dawki. Potwierdzają to badania kliniczne kontrolowane placebo, w których stosunek wartości minimalnego do maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego (through to peak ratio) wynosił stale powyżej 80%, zarówno przy dawce 40 mg, jak i 80 mg.⁷

Interesującym aspektem jest zależność czasu powrotu ciśnienia skurczowego do wartości wyjściowych od dawki leku, podczas gdy w przypadku ciśnienia rozkurczowego dane w tym zakresie są niespójne.⁸

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym telmisartan obniża zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe, nie wpływając na częstość pracy serca. Mechanizm hipotensyjnego działania leku nie został w pełni poznany – udział działania moczopędnego i natriuretycznego w działaniu hipotensyjnym pozostaje nieustalony.⁹

Skuteczność przeciwnadciśnieniowa telmisartanu jest porównywalna z lekami przeciwnadciśnieniowymi z innych grup, co wykazano w badaniach klinicznych porównujących telmisartan z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem.¹⁰

W przypadku nagłego przerwania leczenia telmisartanem, ciśnienie tętnicze powraca stopniowo do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia w ciągu kilku dni, bez wystąpienia nadciśnienia „z odbicia” (ang. rebound hypertension).¹¹

Istotną zaletą telmisartanu w porównaniu do inhibitorów konwertazy angiotensyny jest znacząco mniejsza częstość występowania suchego kaszlu, co wykazano w badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących obie metody leczenia przeciwnadciśnieniowego.¹²

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Badanie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) przeprowadzono w celu porównania wpływu telmisartanu, ramiprylu oraz leczenia skojarzonego telmisartanem i ramiprylem na częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych. Badaniem objęto 25 620 pacjentów w wieku ≥55 lat z chorobą wieńcową, udarem mózgu, przemijającym napadem niedokrwiennym, chorobą tętnic obwodowych lub cukrzycą typu 2 z powikłaniami narządowymi w wywiadzie (np. retinopatia, przerost lewej komory serca, makro- lub mikroalbuminuria). Była to grupa pacjentów z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym.¹³

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do trzech grup terapeutycznych:

• Telmisartan 80 mg (n=8 542)
• Ramipryl 10 mg (n=8 576)
• Leczenie skojarzone telmisartanem 80 mg i ramiprylem 10 mg (n=8 502)

Średni okres obserwacji wynosił 4,5 roku.¹⁴

Wyniki badania wykazały, że telmisartan był równie skuteczny jak ramipryl w zmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, obejmującego:

• Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Zawał serca niezakończony zgonem
• Udar mózgu niezakończony zgonem
• Hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca

Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego wyniosła 16,7% w grupie telmisartanu i 16,5% w grupie ramiprylu, przy współczynniku ryzyka (HR) równym 1,01 (97,5% CI 0,93-1,10, p (non-inferiority) = 0,0019 z marginesem 1,13). Współczynnik śmiertelności ze wszystkich przyczyn wyniósł 11,6% w grupie telmisartanu i 11,8% w grupie ramiprylu.¹⁵

Telmisartan wykazał również podobną skuteczność do ramiprylu w odniesieniu do predefiniowanego drugorzędowego punktu końcowego złożonego ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem i udaru niezakończonego zgonem [HR 0,99 (97,5% CI 0,90-1,08), p (non-inferiority) = 0,0004], który był pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu HOPE.¹⁶

Badanie TRANSCEND

W badaniu TRANSCEND oceniano pacjentów nietolerujących inhibitorów ACE, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy stosującej telmisartan 80 mg (n=2 954) lub grupy placebo (n=2 972), jako uzupełnienie standardowej terapii. Kryteria włączenia były takie same jak w badaniu ONTARGET, a średni okres obserwacji wynosił 4 lata i 8 miesięcy.¹⁷

Nie wykazano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca), który wystąpił u 15,7% pacjentów w grupie telmisartanu i 17,0% w grupie placebo [HR 0,92 (95% CI 0,81-1,05, p = 0,22)].¹⁸

Wykazano natomiast korzyści ze stosowania telmisartanu w porównaniu z placebo w odniesieniu do predefiniowanego drugorzędowego złożonego punktu końcowego, składającego się ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem i udaru mózgu niezakończonego zgonem [HR 0,87 (95% CI 0,76-1,00, p = 0,048)]. Nie wykazano korzystnego wpływu telmisartanu na częstość występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych [HR 1,03, 95% CI 0,85-1,24].¹⁹

Kaszel i obrzęk naczynioruchowy występowały rzadziej u pacjentów leczonych telmisartanem niż u pacjentów leczonych ramiprylem, natomiast niedociśnienie tętnicze było częściej zgłaszane w grupie telmisartanu.²⁰

Stosowanie telmisartanu w skojarzeniu z ramiprylem nie przyniosło dodatkowych korzyści w porównaniu do monoterapii każdym z tych leków. Co więcej, śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz śmiertelność ogólna były wyższe w grupie terapii skojarzonej. Ponadto w grupie leczenia skojarzonego zaobserwowano większą częstość występowania hiperkaliemii, niewydolności nerek, niedociśnienia tętniczego i omdleń. Z powyższych powodów nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu w tej populacji pacjentów.²¹

Badanie PRoFESS

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych, którzy niedawno przebyli udar, zaobserwowano zwiększenie częstości występowania posocznicy w grupie telmisartanu w porównaniu do placebo (0,70% vs 0,49% [HR 1,43 (95% CI 1,00-2,06)]). Częstość występowania posocznicy zakończonej zgonem była również wyższa u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) w porównaniu do placebo (0,16%) [HR 2,07 (95% CI 1,14-3,76)]. Zaobserwowany wzrost częstości występowania posocznicy może być przypadkowy lub wynikać z nieznanego dotąd mechanizmu działania.²²

Badania kliniczne dotyczące jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II

Dwa duże randomizowane badania kliniczne – ONTARGET i VA NEPHRON-D – oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET objęło pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udokumentowanymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²³

W tych badaniach nie wykazano istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej podczas jednoczesnego stosowania obu grup leków. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie również dla innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁴

W związku z powyższym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁵

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie aliskirenu niż w grupie placebo. Również zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), były częstsze w grupie aliskirenu w porównaniu do placebo.²⁶

Stosowanie telmisartanu u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność telmisartanu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostały określone.²⁷

W 4-tygodniowym badaniu przeprowadzonym u 76 pacjentów w wieku 6 do <18 lat z nadciśnieniem tętniczym i znaczną nadwagą (masa ciała ≥20 kg i ≤120 kg, średnia 74,6 kg) oceniano wpływ dwóch dawek telmisartanu (1 mg/kg, n=29 oraz 2 mg/kg, n=31) na obniżenie ciśnienia tętniczego. Podczas włączenia do badania nie weryfikowano obecności nadciśnienia wtórnego. U niektórych pacjentów zastosowano dawki wyższe niż zalecane w leczeniu nadciśnienia u dorosłych, osiągając dawkę dobową porównywalną z dawką 160 mg stosowaną u dorosłych.²⁸

Po skorygowaniu o grupę wiekową, średnie zmiany ciśnienia tętniczego w porównaniu ze stanem wyjściowym (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiły:

Dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów pediatrycznych w wieku 6 do <18 lat wydają się być podobne do danych dla dorosłych. Nie oceniono bezpieczeństwa długotrwałej terapii telmisartanem w tej grupie wiekowej.²⁹

U dzieci i młodzieży obserwowano zwiększenie liczby eozynofilii, którego nie stwierdzano u osób dorosłych. Związek tego zjawiska z leczeniem telmisartanem oraz jego znaczenie kliniczne nie są znane.³⁰

Na podstawie dostępnych danych klinicznych nie można określić bezpieczeństwa ani skuteczności telmisartanu w populacji pediatrycznej.³¹