Właściwości farmakodynamiczne

Telmisartan należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II (kod ATC: C09CA07). Jest to substancja aktywna stosowana w leczeniu nadciśnienia tętniczego oraz w zapobieganiu chorobom sercowo-naczyniowym u pacjentów z grup ryzyka.¹

Mechanizm działania

Telmisartan jest wybiórczym antagonistą receptora angiotensyny II (typu AT1), skutecznym po podaniu doustnym. Dzięki wysokiemu powinowactwu do receptora AT1, telmisartan wypiera angiotensynę II z miejsc wiązania, blokując jej działanie. Receptor AT1 jest odpowiedzialny za poznane mechanizmy działania angiotensyny II w organizmie.²

Istotne cechy farmakodynamiczne telmisartanu obejmują:

• Brak działania agonistycznego w stosunku do receptora AT1³
• Selektywne wiązanie z receptorem AT1, tworząc długotrwałe połączenie⁴
• Brak powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych, mniej poznanych podtypów receptora AT⁵
• Zmniejszanie stężenia aldosteronu w osoczu⁶
• Brak hamowania aktywności reninowej osocza oraz blokowania kanałów jonowych⁷
• Brak hamowania aktywności konwertazy angiotensyny (kininazy II), co nie powoduje nasilenia działań niepożądanych związanych z bradykininą⁸

Badania na ludziach wykazały, że dawka 80 mg telmisartanu prawie całkowicie hamuje zwiększenie ciśnienia tętniczego wywołane przez angiotensynę II. To hamujące działanie jest długotrwałe, utrzymując się przez 24 godziny, a jego efekty można obserwować nawet po 48 godzinach.⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w nadciśnieniu tętniczym

Po zastosowaniu pierwszej dawki telmisartanu, działanie przeciwnadciśnieniowe rozwija się stopniowo w ciągu 3 godzin. Maksymalny efekt hipotensyjny osiągany jest zazwyczaj po 4-8 tygodniach regularnego stosowania leku i utrzymuje się przez cały okres terapii.¹⁰

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego potwierdziły, że działanie hipotensyjne telmisartanu utrzymuje się na stałym poziomie przez całą dobę, włączając ostatnie 4 godziny przed przyjęciem kolejnej dawki. W badaniach kontrolowanych placebo stosunek wartości minimalnego do maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego w ciągu doby (through to peak ratio) stale przekraczał 80%, zarówno po dawce 40 mg, jak i 80 mg.¹¹

W przypadku ciśnienia skurczowego zaobserwowano wyraźną zależność między dawką leku a czasem powrotu do wartości wyjściowych, natomiast dane dotyczące ciśnienia rozkurczowego są w tym względzie niespójne.¹²

Telmisartan obniża zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, nie wpływając jednocześnie na częstość pracy serca. Udział działania moczopędnego i natriuretycznego w ogólnym efekcie hipotensyjnym telmisartanu nie został jeszcze dokładnie określony.¹³

Skuteczność hipotensyjna telmisartanu jest porównywalna z innymi klasami leków przeciwnadciśnieniowych, co potwierdzono w badaniach klinicznych porównujących telmisartan z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem.¹⁴

W przypadku nagłego przerwania leczenia telmisartanem, ciśnienie tętnicze wraca stopniowo do wartości sprzed rozpoczęcia terapii w ciągu kilku dni, bez występowania zjawiska odbicia.¹⁵

W badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących metody leczenia przeciwnadciśnieniowego, częstość występowania suchego kaszlu była znacząco mniejsza u pacjentów leczonych telmisartanem w porównaniu do pacjentów otrzymujących inhibitory konwertazy angiotensyny.¹⁶

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Badanie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) porównywało wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz terapii skojarzonej telmisartanem i ramiprylem na częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych u 25 620 pacjentów w wieku ≥55 lat z chorobami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie.¹⁷

Do badania włączono pacjentów z:

• Chorobą wieńcową
• Udarem mózgu
• Przemijającym napadem niedokrwiennym
• Chorobą tętnic obwodowych
• Cukrzycą typu 2 z powikłaniami narządowymi (np. retinopatia, przerost lewej komory serca, makro- lub mikroalbuminuria)

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do trzech grup terapeutycznych:

• Telmisartan 80 mg (n=8542)
• Ramipryl 10 mg (n=8576)
• Terapia skojarzona telmisartanem 80 mg i ramiprylem 10 mg (n=8502)

Średni okres obserwacji wynosił 4,5 roku.¹⁸

Wyniki badania ONTARGET wykazały, że telmisartan ma podobną skuteczność do ramiprylu w zmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, który obejmował:

• Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Zawał serca niezakończony zgonem
• Udar mózgu niezakończony zgonem
• Hospitalizację z powodu zastoinowej niewydolności serca

Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego wynosiła 16,7% w grupie telmisartanu i 16,5% w grupie ramiprylu. Współczynnik ryzyka dla telmisartanu względem ramiprylu wyniósł 1,01 (97,5% CI 0,93-1,10, p (non-inferiority) = 0,0019 z marginesem 1,13).¹⁹

Ogólna śmiertelność ze wszystkich przyczyn wyniosła 11,6% w grupie telmisartanu i 11,8% w grupie ramiprylu.²⁰

Telmisartan okazał się również porównywalnie skuteczny jak ramipryl w zapobieganiu wcześniej ustalonemu drugorzędowemu punktowi końcowemu, który odpowiadał pierwszorzędowemu punktowi końcowemu badania HOPE (składał się ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem i udaru niezakończonego zgonem). Współczynnik ryzyka wyniósł 0,99 (97,5% CI 0,90-1,08, p (nie gorszy niż) = 0,0004).²¹

Badanie TRANSCEND

W badaniu TRANSCEND (TelRmisartan Randomized AssessmeNt Study in ACE-I iNtolerant subjects with cardiovascular Disease) pacjenci nietolerujący inhibitorów ACE zostali przydzieleni losowo do grupy otrzymującej telmisartan 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972), przy zachowaniu standardowej terapii. Do badania włączono pacjentów według tych samych kryteriów co w badaniu ONTARGET, a średni okres obserwacji wynosił 4 lata i 8 miesięcy.²²

Nie wykazano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) między telmisartanem (15,7%) a placebo (17,0%), przy współczynniku ryzyka 0,92 (95% CI 0,81-1,05, p = 0,22).²³

Wykazano jednak korzyści ze stosowania telmisartanu w porównaniu z placebo w odniesieniu do wcześniej ustalonego drugorzędowego złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem (współczynnik ryzyka 0,87, 95% CI 0,76-1,00, p = 0,048).²⁴

Nie wykazano korzystnego wpływu telmisartanu na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03, 95% CI 0,85-1,24).²⁵

Porównanie tolerancji leków

W analizie działań niepożądanych w badaniach ONTARGET i TRANSCEND zaobserwowano:

• Kaszel i obrzęk naczynioruchowy występowały rzadziej u pacjentów leczonych telmisartanem niż u pacjentów leczonych ramiprylem²⁶
• Niedociśnienie tętnicze zgłaszano częściej u pacjentów otrzymujących telmisartan²⁷
• Terapia skojarzona telmisartanem i ramiprylem nie przyniosła dodatkowych korzyści w porównaniu do monoterapii każdym z tych leków²⁸
• Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i ogólna były większe w przypadku terapii skojarzonej²⁹
• W grupie otrzymującej leczenie skojarzone zaobserwowano znacznie częstsze występowanie hiperkaliemii, niewydolności nerek, niedociśnienia tętniczego i omdleń³⁰

Z tych powodów nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu u pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.³¹

Badanie PRoFESS

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych, którzy niedawno przebyli udar, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania posocznicy u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,70%) w porównaniu do grupy placebo (0,49%), przy współczynniku ryzyka 1,43 (95% CI 1,00-2,06). Również częstość występowania posocznicy zakończonej zgonem była wyższa w grupie telmisartanu (0,33%) niż placebo (0,16%), przy współczynniku ryzyka 2,07 (95% CI 1,14-3,76).³²

Zaobserwowane zwiększenie częstości występowania posocznicy związane ze stosowaniem telmisartanu może być przypadkowe lub związane z aktualnie nieznanym mechanizmem.³³

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II

Dwa duże randomizowane badania kliniczne – ONTARGET i VA NEPHRON-D – analizowały skutki jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II:³⁴

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z:

• Chorobami układu sercowo-naczyniowego
• Chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie
• Cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych³⁵

Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.³⁶

Obydwa badania wykazały brak istotnego korzystnego wpływu terapii skojarzonej na parametry nerkowe i/lub sercowo-naczyniowe, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia:

• Hiperkaliemii
• Ostrego uszkodzenia nerek
• Niedociśnienia³⁷

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, wyniki te są istotne również w przypadku innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.³⁸

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.³⁹

Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Stwierdzono, że w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo częściej występowały:

• Zgony sercowo-naczyniowe
• Udary mózgu
• Zdarzenia niepożądane, w tym zdarzenia ciężkie (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek)⁴⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania telmisartanu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostały ustalone.⁴¹

Działanie obniżające ciśnienie tętnicze dwóch dawek telmisartanu oceniano u 76 pacjentów w wieku 6 do <18 lat z nadciśnieniem tętniczym i znaczną nadwagą (masa ciała ≥20 kg i ≤120 kg, średnia masa ciała 74,6 kg).<sup data-drug="Telmisartan Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie obniżające ciśnienie tętnicze dwóch dawek telmisartanu oceniano u 76 pacjentów w wieku 6 do 42

Pacjenci otrzymywali telmisartan w dawce:

• 1 mg/kg mc. (n=29)
• 2 mg/kg mc. (n=31)

Leczenie trwało cztery tygodnie. Przed włączeniem pacjentów do badania wykluczono obecność wtórnego nadciśnienia tętniczego. U niektórych badanych pacjentów zastosowano dawki większe niż dawki zalecane w leczeniu nadciśnienia tętniczego u osób dorosłych, osiągając dawkę dobową porównywalną do dawki 160 mg stosowanej u dorosłych.⁴³

Po skorygowaniu o grupę wiekową, średnia zmiana skurczowego ciśnienia tętniczego w porównaniu ze stanem wyjściowym (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła:

Dane przedstawione jako: średnia wartość (błąd standardowy)⁴⁴

Dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów pediatrycznych w wieku 6 do <18 lat wydają się być zasadniczo podobne do danych dotyczących dorosłych. Nie przeprowadzono jednak oceny długotrwałej terapii telmisartanem w tej grupie wiekowej.<sup data-drug="Telmisartan Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Uzyskane w tym badaniu dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów w wieku od 6 do 45

U dzieci i młodzieży zaobserwowano zwiększenie liczby eozynofilii, które nie występowało u dorosłych. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane.⁴⁶

Na podstawie dostępnych danych klinicznych nie można określić bezpieczeństwa ani skuteczności telmisartanu w populacji pediatrycznej.⁴⁷