Właściwości farmakodynamiczne telmisartanu

Telmisartan, aktywny składnik produktu leczniczego Telmisartan EGIS, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II (standardowych), klasyfikowanej kodem ATC: C09CA07. Preparat wykazuje szereg specyficznych właściwości farmakodynamicznych odpowiedzialnych za jego działanie przeciwnadciśnieniowe oraz kardioprotekcyjne.¹

Mechanizm działania

Telmisartan to doustny, wybiórczy antagonista receptora angiotensyny II typu AT1. Dzięki wysokiemu powinowactwu skutecznie wypiera angiotensynę II z miejsc wiązania na receptorze AT1, który odpowiada za mechanizm działania angiotensyny II. Istotną cechą telmisartanu jest selektywność wobec receptora AT1 oraz brak jakiegokolwiek działania agonistycznego w stosunku do tego receptora. Połączenie telmisartanu z receptorem AT1 charakteryzuje się długotrwałością, co zapewnia przedłużone działanie terapeutyczne.²

Telmisartan nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych, mniej poznanych podtypów receptora AT. Funkcja tych receptorów nie jest w pełni poznana, podobnie jak potencjalne skutki ich nadmiernego pobudzenia przez angiotensynę II, której stężenie zwiększa się pod wpływem działania telmisartanu. Do istotnych skutków blokady receptora AT1 należy zmniejszenie stężenia aldosteronu. Należy podkreślić, że telmisartan nie wykazuje działania hamującego wobec aktywności reninowej osocza, nie blokuje kanałów jonowych ani nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (kininazy II) – enzymu odpowiedzialnego za rozkład bradykininy. Dzięki temu nie wywołuje nasilenia działań niepożądanych związanych z działaniem bradykininy.³

W badaniach klinicznych wykazano, że dawka 80 mg telmisartanu prawie całkowicie hamuje zwiększenie ciśnienia tętniczego wywołane przez angiotensynę II. To hamujące działanie utrzymuje się przez 24 godziny i można je stwierdzić w dalszym ciągu po 48 godzinach.⁴

Skuteczność w leczeniu pierwotnego nadciśnienia tętniczego

Działanie hipotensyjne telmisartanu pojawia się stopniowo w ciągu 3 godzin po podaniu pierwszej dawki. Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi osiągane jest zwykle po upływie 4 do 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się przez cały okres terapii.⁵

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego potwierdzają, że działanie hipotensyjne telmisartanu utrzymuje się na stałym poziomie przez całą dobę, obejmując również ostatnie 4 godziny przed przyjęciem następnej dawki preparatu. W badaniach kontrolowanych placebo wykazano, że stosunek wartości minimalnego do maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego w ciągu doby (through to peak ratio) stale przekracza 80%, zarówno po podaniu dawki 40 mg, jak i 80 mg. W przypadku ciśnienia skurczowego obserwuje się wyraźną zależność czasu powrotu do wartości wyjściowych od wielkości zastosowanej dawki. Natomiast dane dotyczące ciśnienia rozkurczowego są w tym aspekcie niejednoznaczne.⁶

Telmisartan obniża zarówno ciśnienie rozkurczowe, jak i skurczowe krwi u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, nie wpływając na częstość akcji serca. Należy zaznaczyć, że udział działania moczopędnego i zwiększającego wydalanie sodu z moczem w ogólnym efekcie hipotensyjnym nie został dotychczas jednoznacznie określony.⁷

Skuteczność działania hipotensyjnego telmisartanu jest porównywalna z innymi grupami leków przeciwnadciśnieniowych, co zostało potwierdzone w badaniach klinicznych porównujących telmisartan z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem. W przypadku nagłego przerwania leczenia telmisartanem ciśnienie tętnicze powraca stopniowo, w ciągu kilku dni, do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, bez wystąpienia niebezpiecznego zjawiska odbicia.⁸

W badaniach klinicznych porównujących bezpośrednio różne metody leczenia przeciwnadciśnieniowego wykazano, że częstość występowania suchego kaszlu była znacząco mniejsza u pacjentów leczonych telmisartanem w porównaniu z pacjentami leczonymi inhibitorami konwertazy angiotensyny.⁹

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Badanie ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and In Combination with Rampiril Global Endpoint Trial) dostarczyło ważnych danych na temat skuteczności telmisartanu w zapobieganiu chorobom sercowo-naczyniowym. W badaniu tym porównywano wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz ich kombinacji na wyniki leczenia w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego. Badanie objęło 25 620 pacjentów w wieku ≥55 lat z chorobą wieńcową, udarem mózgu, przejściowym atakiem niedokrwienia mózgu, chorobą tętnic obwodowych lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi objawami uszkodzenia narządu docelowego (np. retinopatią, przerostem lewej komory serca, makro- lub mikroalbuminurią).¹⁰

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do jednej z trzech grup leczonych: grupy otrzymującej telmisartan w dawce 80 mg (n=8542), grupy otrzymującej ramipryl w dawce 10 mg (n=8576) lub grupy otrzymującej połączenie telmisartanu w dawce 80 mg i ramiprylu w dawce 10 mg (n=8502). Średni okres obserwacji wynosił 4,5 roku.¹¹

W badaniu wykazano porównywalne działanie telmisartanu i ramiprylu w odniesieniu do pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, czyli zgonu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem oraz hospitalizacji z powodu zastoinowej niewydolności serca. Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego wynosiła 16,7% w grupie telmisartanu i 16,5% w grupie ramiprylu, przy współczynniku ryzyka 1,01 (97,5% CI; 0,93–1,10; p (równoważność) = 0,0019 z marginesem wynoszącym 1,13). Odsetek zgonów z jakiejkolwiek przyczyny był również porównywalny: 11,6% w grupie telmisartanu i 11,8% w grupie ramiprylu.¹²

Telmisartan wykazał podobną skuteczność do ramiprylu w odniesieniu do drugorzędowego punktu końcowego, obejmującego zgon sercowo-naczyniowy, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem oraz udar mózgu niezakończony zgonem [współczynnik ryzyka 0,99 (97,5% CI; 0,90–1,08), p (równoważność) = 0,0004]. Ten złożony punkt końcowy stanowił pierwszorzędowy punkt końcowy w referencyjnym badaniu HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), w którym oceniano działanie ramiprylu w porównaniu z placebo.¹³

Badanie TRANSCEND

W badaniu TRANSCEND oceniano pacjentów nietolerujących inhibitorów ACE, przy czym pozostałe kryteria włączenia były podobne do kryteriów badania ONTARGET. Pacjentom randomizowanym przydzielano leczenie telmisartanem w dawce 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972) jako uzupełnienie standardowej terapii. Średni okres obserwacji wynosił 4 lata i 8 miesięcy.¹⁴

W badaniu tym nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca), który wystąpił u 15,7% pacjentów w grupie telmisartanu i u 17,0% w grupie placebo, przy współczynniku ryzyka 0,92 (95% CI; 0,81–1,05; p=0,22).¹⁵

Wykazano natomiast korzyści wynikające ze stosowania telmisartanu w porównaniu z placebo [współczynnik ryzyka 0,87 (95% CI; 0,76-1,00, p=0,048)] w odniesieniu do uprzednio określonego drugorzędowego punktu końcowego, obejmującego zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca niezakończony zgonem oraz udar mózgu niezakończony zgonem. Nie zaobserwowano jednak korzyści w zakresie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03; 95% CI; 0,85-1,24).¹⁶

Profil bezpieczeństwa w badaniach klinicznych

Wśród pacjentów leczonych telmisartanem rzadziej obserwowano kaszel i obrzęk naczynioruchowy w porównaniu z grupą otrzymującą ramipryl, natomiast częściej raportowano występowanie niedociśnienia tętniczego. Leczenie skojarzone telmisartanem i ramiprylem nie przyniosło dodatkowych korzyści klinicznych w porównaniu ze stosowaniem tych leków w monoterapii. Co więcej, w grupie leczonej kombinacją tych leków zaobserwowano wyższy odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zgonów z jakiejkolwiek przyczyny, a także znacznie częstsze występowanie hiperkaliemii, niewydolności nerek, niedociśnienia tętniczego oraz omdleń. Z tego względu jednoczesne stosowanie telmisartanu i ramiprylu nie jest zalecane w tej populacji pacjentów.¹⁷

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku ≥50 lat, u których niedawno wystąpił udar mózgu, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania posocznicy w grupie leczonej telmisartanem (0,70%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (0,49%), przy ryzyku względnym (RR) wynoszącym 1,43 (95% CI; 1,00-2,06). Częstość posocznicy zakończonej zgonem była również wyższa u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (0,16%), a RR wynosiło 2,07 (95% CI; 1,14–3,76). Obserwowana zwiększona częstość występowania posocznicy w związku ze stosowaniem telmisartanu może być zjawiskiem przypadkowym lub może wiązać się z obecnie nieznanym mechanizmem.¹⁸

Bezpieczeństwo terapii skojarzonej z inhibitorami ACE lub aliskirenem

Dwa duże randomizowane badania kliniczne ONTARGET i VA NEPHRON-D analizowały skutki jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było prowadzone u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.¹⁹

Wyniki tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu takiego leczenia skojarzonego na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, obserwacje te mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁰

Badanie ALTITUDE zostało zaprojektowane w celu określenia korzyści wynikających z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie to zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zaobserwowano częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo. Również zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), występowały częściej w grupie leczonej aliskirenem.²¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania telmisartanu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostały jednoznacznie określone. W jednym z badań oceniano działanie obniżające ciśnienie tętnicze dwóch dawek telmisartanu u 76 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym i znaczną nadwagą, w wieku od 6 do <18 lat (masa ciała ≥20 kg i ≤120 kg, średnia 74,6 kg). Pacjenci otrzymywali telmisartan w dawce 1 mg/kg (n=29) lub 2 mg/kg (n=31) przez 4 tygodnie.<sup data-drug="Telmisartan EGIS" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania telmisartanu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Działanie obniżające ciśnienie tętnicze dwóch dawek telmisartanu oceniano u 76 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i znaczną nadwagą, w wieku 6 do 22

U włączonych do badania pacjentów nie zdiagnozowano nadciśnienia tętniczego wtórnego. W niektórych przypadkach zastosowano dawki przekraczające zalecane dawki dla dorosłych, osiągając dawkę dobową porównywalną z dawką 160 mg testowaną u dorosłych.²³

Po skorygowaniu o grupę wiekową, średnia zmiana skurczowego ciśnienia tętniczego (pierwszorzędowy punkt końcowy) w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -14,5 (1,7) mmHg w grupie otrzymującej telmisartan w dawce 2 mg/kg, -9,7 (1,7) mmHg w grupie otrzymującej telmisartan 1 mg/kg oraz -6,0 (2,4) mmHg w grupie placebo. Skorygowana zmiana rozkurczowego ciśnienia tętniczego wynosiła odpowiednio -8,4 (1,5) mmHg, -4,5 (1,6) mmHg oraz -3,5 (2,1) mmHg. Zaobserwowano zależność efektu od zastosowanej dawki.²⁴

Dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów pediatrycznych (6-18 lat) wydają się być zasadniczo podobne do tych obserwowanych u dorosłych. Nie oceniano bezpieczeństwa długotrwałej terapii telmisartanem w tej grupie wiekowej. Obserwowane w populacji pediatrycznej zwiększenie liczby eozynofili nie było odnotowywane u dorosłych. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane. Dostępne dane kliniczne nie pozwalają na jednoznaczne określenie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania telmisartanu u dzieci i młodzieży.<sup data-drug="Telmisartan EGIS" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Uzyskane w tym badaniu dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów w wieku od 6 do 25

* Wartości skorygowane o grupę wiekową, wartości podane jako średnia (błąd standardowy)