Właściwości farmakodynamiczne leku Telmidon

Lek Telmidon to złożony produkt leczniczy należący do grupy farmakoterapeutycznej preparatów zawierających antagonistów receptorów angiotensyny II i diuretyki (kod ATC: C09 DA07). Zawiera on dwie substancje czynne: telmisartan (antagonista receptora angiotensyny II) oraz hydrochlorotiazyd (diuretyk tiazydowy). Skojarzenie tych składników wykazuje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, co pozwala osiągnąć większą redukcję ciśnienia krwi niż przy stosowaniu każdego ze składników osobno.¹

Stosowany raz na dobę Telmidon skutecznie i długotrwale zmniejsza ciśnienie krwi we wszystkich dawkach terapeutycznych.²

Mechanizm działania poszczególnych składników

Telmisartan – mechanizm działania

Telmisartan działa jako wybiórczy antagonista receptora podtypu 1 dla angiotensyny II (AT1), aktywny po podaniu doustnym. Charakteryzuje się bardzo dużym powinowactwem do receptora AT1, który odpowiada za znane mechanizmy działania angiotensyny II. Telmisartan wypiera angiotensynę II z miejsc wiązania z tym receptorem, przy czym nie wykazuje nawet częściowego działania agonistycznego. Wiązanie telmisartanu z receptorem AT1 jest długotrwałe.³

Ważną cechą farmakodynamiczną telmisartanu jest jego wysoka selektywność w stosunku do receptora AT1, przy braku powinowactwa do innych receptorów, w tym receptora AT2 i innych słabiej poznanych receptorów AT. Funkcje receptorów AT2 nie są w pełni poznane, podobnie jak potencjalne skutki ich nadmiernej stymulacji angiotensyną II, której stężenie zwiększa się pod wpływem działania telmisartanu.⁴

Telmisartan wpływa na gospodarkę hormonalną organizmu poprzez:

• Zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu
• Brak wpływu na aktywność reninową osocza
• Brak blokowania kanałów jonowych

Istotne jest, że telmisartan nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę (kininazy II), który odpowiada również za rozkład bradykininy. Dlatego nie należy spodziewać się nasilenia działań niepożądanych związanych z bradykininą.⁵

Badania na zdrowych ochotnikach wykazały, że dawka 80 mg telmisartanu niemal całkowicie hamuje wzrost ciśnienia tętniczego wywołany angiotensyną II. To hamujące działanie utrzymuje się przez 24 godziny i pozostaje mierzalne nawet do 48 godzin.⁶

Hydrochlorotiazyd – mechanizm działania

Hydrochlorotiazyd to diuretyk tiazydowy, którego dokładny mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego nie został w pełni poznany. Wiadomo jednak, że tiazydy wpływają na wchłanianie zwrotne elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorków w zbliżonych ilościach.⁷

Działanie diuretyczne hydrochlorotiazydu prowadzi do:

• Zmniejszenia objętości osocza
• Zwiększenia aktywności reniny w osoczu
• Zwiększenia wydzielania aldosteronu
• Zwiększenia utraty potasu i wodorowęglanów z moczem
• Zmniejszenia stężenia potasu w surowicy

Istotną interakcją farmakodynamiczną jest fakt, że jednoczesne podawanie telmisartanu przeciwdziała utracie potasu związanej z działaniem hydrochlorotiazydu. Efekt ten zachodzi poprzez blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron.⁸

Charakterystyka działania hydrochlorotiazydu obejmuje początek diurezy po około 2 godzinach, maksymalne działanie osiągane po około 4 godzinach oraz utrzymywanie się efektu przez 6-12 godzin.⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie nadciśnienia tętniczego

Profil działania przeciwnadciśnieniowego telmisartanu charakteryzuje się stopniowym rozwojem efektu w ciągu 3 godzin od podania pierwszej dawki. Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi osiągane jest zwykle po upływie 4-8 tygodni od rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się przez cały okres terapii.¹⁰

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia wykazały, że działanie przeciwnadciśnieniowe telmisartanu utrzymuje się na stałym poziomie przez pełną dobę, włączając w to ostatnie 4 godziny przed przyjęciem kolejnej dawki. Potwierdza to wysoki stosunek działania podczas największego stężenia leku do działania obserwowanego podczas najmniejszego stężenia, który w badaniach kontrolowanych placebo wynosił stale powyżej 80%, zarówno dla dawki 40 mg jak i 80 mg.¹¹

Telmisartan obniża zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, nie wpływając na częstość akcji serca. Skuteczność działania przeciwnadciśnieniowego telmisartanu jest porównywalna z działaniem leków przeciwnadciśnieniowych z innych grup (wykazano to w badaniach klinicznych porównujących telmisartan z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem).¹²

Ważne wyniki z badań nad preparatem złożonym Telmidon zawierającym telmisartan z hydrochlorotiazydem:

W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem 687 pacjentów (ocenianych pod względem skuteczności), którzy nie reagowali na leczenie skojarzeniem 80 mg telmisartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu, zaobserwowano dodatkowe obniżenie ciśnienia krwi po zastosowaniu dawki 80 mg + 25 mg. Redukcja ciśnienia w porównaniu do kontynuacji leczenia dawką 80 mg + 12,5 mg wyniosła 2,7/1,6 mm Hg (SBP/DBP – ciśnienie skurczowe/ciśnienie rozkurczowe).¹³

Kontynuacja leczenia dawką 80 mg + 25 mg prowadziła do dalszego obniżenia ciśnienia krwi, osiągając całkowitą redukcję o 11,5/9,9 mmHg (SBP/DBP).¹⁴

Zbiorcza analiza dwóch podobnych 8-tygodniowych podwójnie zaślepionych badań klinicznych kontrolowanych placebo, porównujących skojarzenie telmisartanu i hydrochlorotiazydu (80 mg + 25 mg) ze skojarzeniem walsartanu i hydrochlorotiazydu (160 mg + 25 mg) u 2121 pacjentów, wykazała znacząco większą skuteczność telmisartanu. Różnica w obniżeniu ciśnienia wynosiła 2,2/1,2 mm Hg (SBP/DBP) na korzyść skojarzenia telmisartanu z hydrochlorotiazydem.¹⁵

Ważne jest podkreślenie, że w przypadku nagłego przerwania leczenia telmisartanem ciśnienie tętnicze powraca do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia stopniowo, w ciągu kilku dni, bez niebezpiecznego zjawiska odbicia (tzw. „rebound hypertension”).¹⁶

Badania kliniczne porównujące bezpośrednio różne metody leczenia przeciwnadciśnieniowego wykazały, że częstość występowania suchego kaszlu u pacjentów otrzymujących telmisartan była znacznie mniejsza niż u pacjentów otrzymujących inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę.¹⁷

Zapobieganie chorobom układu sercowo-naczyniowego

Istotnych danych o skuteczności telmisartanu w zapobieganiu chorobom układu sercowo-naczyniowego dostarczyło badanie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial). W badaniu porównywano wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz ich kombinacji na częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych u 25620 pacjentów w wieku ≥55 lat obciążonych wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.¹⁸

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do trzech grup:

• Telmisartan 80 mg (n=8542)
• Ramipryl 10 mg (n=8576)
• Kombinacja telmisartanu 80 mg i ramiprylu 10 mg (n=8502)

Średni okres obserwacji wynosił 4,5 roku.¹⁹

Badanie wykazało podobne działanie telmisartanu i ramiprylu w zakresie zmniejszenia częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, na który składały się:

• Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Zawał mięśnia sercowego nie zakończony zgonem
• Udar mózgu nie zakończony zgonem
• Hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca

Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił z podobną częstością w grupie telmisartanu (16,7%) i ramiprylu (16,5%). Współczynnik ryzyka dla telmisartanu wobec ramiprylu wynosił 1,01 (97,5% CI 0,93–1,10, p (non-inferiority) = 0,0019 z marginesem wynoszącym 1,13). Odsetek zgonów z dowolnej przyczyny był również podobny i wynosił 11,6% dla telmisartanu i 11,8% dla ramiprylu.²⁰

Telmisartan wykazał również porównywalną skuteczność do ramiprylu w zakresie drugorzędowego punktu końcowego, który obejmował:

• Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Zawał mięśnia sercowego nie zakończony zgonem
• Udar mózgu nie zakończony zgonem

Ten drugorzędowy punkt końcowy stanowił pierwszorzędowy punkt końcowy w badaniu HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), w którym porównywano działanie ramiprylu i placebo. Współczynnik ryzyka dla telmisartanu wobec ramiprylu wynosił 0,99 (97,5% CI 0,90–1,08, p (non-inferiority) = 0,0004).²¹

W badaniu TRANSCEND pacjenci z nietolerancją inhibitorów ACE, spełniający pozostałe kryteria włączenia jak w badaniu ONTARGET, byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej telmisartan 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972), jako uzupełnienie standardowego leczenia. Średni okres obserwacji wynosił 4 lata i 8 miesięcy.²²

Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (15,7% w grupie telmisartanu i 17,0% w grupie placebo, ze współczynnikiem ryzyka 0,92; 95% CI 0,81–1,05; p=0,22). Jednakże w odniesieniu do drugorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca nie zakończony zgonem oraz udar mózgu nie zakończony zgonem) wykazano korzyści ze stosowania telmisartanu w porównaniu do placebo (współczynnik ryzyka 0,87; 95% CI 0,76-1,00; p=0,048).²³

Nie wykazano różnic między badanymi grupami w zakresie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03; 95% CI 0,85-1,24).²⁴

U pacjentów przyjmujących telmisartan rzadziej obserwowano kaszel i obrzęk naczynioruchowy niż u pacjentów otrzymujących ramipryl, natomiast częściej zgłaszano występowanie niedociśnienia.²⁵

Istotne jest podkreślenie, że jednoczesne podawanie telmisartanu i ramiprylu nie przyniosło dodatkowych korzyści w porównaniu ze stosowaniem każdego z tych leków w monoterapii. Co więcej, w przypadku takiego skojarzenia obserwowano większy odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zgonów z dowolnej przyczyny. Dodatkowo, w grupie stosującej jednocześnie telmisartan i ramipryl znacznie częściej występowały: hiperkaliemia, niewydolność nerek, niedociśnienie oraz omdlenia. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu.²⁶

Aspekty bezpieczeństwa stosowania

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku ≥50 lat, którzy niedawno przebyli udar, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania posocznicy w grupie telmisartanu (0,70%) w porównaniu do placebo (0,49%) z ryzykiem względnym 1,43 (95% CI 1,00-2,06). Szczególnie niepokojący był wzrost częstości występowania posocznicy zakończonej zgonem: 0,33% w grupie telmisartanu wobec 0,16% w grupie placebo (ryzyko względne 2,07; 95% CI 1,14-3,76). Ten obserwowany wzrost częstości posocznicy może być przypadkowy lub wynikać z nieznanego dotąd mechanizmu.²⁷

Wyniki dużych badań klinicznych ONTARGET i VA NEPHRON-D (badanie z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową) wykazały brak istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych i/lub sercowo-naczyniowych przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia.²⁸

Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, powyższe wyniki mają istotne znaczenie kliniczne. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁹

Podobne zastrzeżenia dotyczą wyników badania ALTITUDE, które było zaprojektowane w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, w tym częstszego występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek.³⁰

Badania epidemiologiczne wskazują, że długotrwałe stosowanie hydrochlorotiazydu zmniejsza ryzyko śmiertelności i zachorowalności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Jednakże wpływ połączenia telmisartanu z hydrochlorotiazydem na te parametry nie został dotychczas poznany.³¹

Ryzyko nowotworów skóry

Na podstawie danych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC), w tym raka podstawnokomórkowego (BCC) i raka kolczystokomórkowego (SCC).³²

³³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków zrezygnowała z obowiązku przedkładania wyników badań stosowania telmisartanu z hydrochlorotiazydem we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w nadciśnieniu tętniczym.³⁴