Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Przeprowadzone badania interakcji z zastosowaniem tadalafilu w dawce 10 mg i/lub 20 mg dostarczyły istotnych informacji klinicznych, jednakże należy zauważyć, że w niektórych badaniach stosowano jedynie dawkę 10 mg. W przypadku stosowania większych dawek tadalafilu nie można wykluczyć istnienia klinicznie istotnych interakcji, które nie zostały zidentyfikowane w dostępnych badaniach¹.

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4. Selektywny inhibitor tego izoenzymu – ketokonazol – w dawce 200 mg na dobę zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie, natomiast Cmax o 15% w porównaniu z wartościami AUC i Cmax po podaniu samego tadalafilu. Ketokonazol w dawce 400 mg na dobę powoduje jeszcze silniejszy efekt, zwiększając ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) czterokrotnie, a Cmax o 22%².

Rytonawir, inhibitor proteazy stosowany w dawce 200 mg dwa razy na dobę, będący inhibitorem CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększa dwukrotnie ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg), nie wpływając przy tym na wartość Cmax. Pomimo braku szczegółowych badań dotyczących poszczególnych interakcji, inne inhibitory proteazy (np. sakwinawir) oraz inne inhibitory CYP3A4 (takie jak erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol i sok grejpfrutowy) powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z tadalafilem ze względu na potencjalne zwiększenie stężenia tadalafilu w osoczu³.

W rezultacie jednoczesnego stosowania tadalafilu z inhibitorami CYP3A4 może zwiększyć się częstość występowania działań niepożądanych⁴.

Białka transportujące

Znaczenie białek transportujących (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie zostało w pełni poznane. Istnieje zatem możliwość wystąpienia interakcji z innymi produktami leczniczymi na skutek hamowania funkcji białek transportujących⁵.

Induktory cytochromu P450

Ryfampicyna, będąca induktorem CYP3A4, zmniejsza AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartością AUC tadalafilu podanego osobno w dawce 10 mg. Można przewidywać, że to zmniejszenie ekspozycji spowoduje zmniejszenie skuteczności tadalafilu, jednak stopień tego zmniejszenia nie jest znany. Inne induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital, fenytoina czy karbamazepina, mogą również prowadzić do zmniejszenia stężenia tadalafilu w osoczu⁶.

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

W badaniach klinicznych wykazano, że tadalafil (5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Z tego powodu stosowanie tadalafilu jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci. Badania kliniczne, w których 150 osób przyjmowało tadalafil w dawce 20 mg przez 7 dni oraz nitroglicerynę 0,4 mg podjęzykowo w różnych punktach czasowych, wykazały, że interakcje te utrzymują się przez ponad 24 godziny, ale nie są wykrywalne po 48 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu⁷.

Jeżeli ze względów medycznych w sytuacjach zagrażających życiu konieczne jest zastosowanie azotanów, można je podać dopiero po upływie 48 godzin od zażycia tadalafilu w jakiejkolwiek dawce (2,5-20 mg). W takich przypadkach azotany należy podawać pod ścisłym nadzorem lekarskim z jednoczesnym monitorowaniem czynności układu krążenia⁸.

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze

Jednoczesne stosowanie doksazosyny (w dawce 4 mg i 8 mg na dobę) i tadalafilu (w dawce 5 mg na dobę i w dawce 20 mg podanej jednorazowo) istotnie nasila działanie hipotensyjne produktu leczniczego blokującego receptory α-adrenergiczne. Efekt ten utrzymuje się co najmniej 12 godzin i mogą mu towarzyszyć objawy, w tym omdlenia. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych⁹.

W badaniach interakcji z udziałem zdrowych ochotników nie zaobserwowano takich działań po zastosowaniu alfuzosyny lub tamsulozyny. Niemniej, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania tadalafilu u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek produkty lecznicze blokujące receptory α-adrenergiczne, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Leczenie należy rozpoczynać od najmniejszej dawki i stopniowo ją dostosowywać¹⁰.

W badaniach farmakologicznych oceniano możliwość nasilania hipotensyjnego działania przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych przez tadalafil. Badano główne grupy przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych, w tym:

• produkty lecznicze blokujące kanały wapniowe (amlodypina)
• inhibitory konwertazy angiotensyny – ACE (enalapril)
• produkty lecznicze blokujące receptory β-adrenergiczne (metoprolol)
• tiazydowe leki moczopędne (bendrofluazyd)
• produkty lecznicze blokujące receptory angiotensyny II (różne rodzaje i dawki)

Tadalafil (w dawce 10 mg, z wyjątkiem badań z zastosowaniem produktów leczniczych blokujących receptory angiotensyny II i amlodypiny, w których podawano dawkę 20 mg) nie wykazywał istotnych klinicznie interakcji z badanymi grupami produktów leczniczych¹¹.

W innym badaniu klinicznym oceniano skojarzone stosowanie tadalafilu (20 mg) i 4 grup przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych. U pacjentów przyjmujących kilka przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych zmiany ciśnienia tętniczego stwierdzane podczas wizyt kontrolnych były zależne od stopnia kontroli ciśnienia przez stosowane produkty lecznicze. U osób z dobrze kontrolowanym ciśnieniem zmniejszenie ciśnienia było minimalne i podobne do obserwowanego u zdrowych osób. U pacjentów z niekontrolowanym ciśnieniem obniżenie ciśnienia było większe, jednak u większości z nich nie towarzyszyły temu objawom hipotensji¹².

U pacjentów otrzymujących jednocześnie przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze, tadalafil w dawce 20 mg może spowodować obniżenie ciśnienia krwi, które zazwyczaj (z wyjątkiem produktów leczniczych blokujących receptory α-adrenergiczne) jest niewielkie i nie jest prawdopodobne, aby miało znaczenie kliniczne. Analiza wyników badania klinicznego 3. fazy nie wykazała różnic w zdarzeniach niepożądanych występujących u pacjentów przyjmujących tadalafil z przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi lub bez tych produktów leczniczych. Pacjenci powinni zostać jednak odpowiednio poinformowani o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia krwi w przypadku jednoczesnego stosowania przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych¹³.

Riocyguat

Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych wykazano nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat, przy czym w badanej populacji nie zaobserwowano korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane¹⁴.

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

W badaniu klinicznym porównującym skojarzone stosowanie tadalafilu w dawce 5 mg z finasterydem w dawce 5 mg oraz placebo z finasterydem w dawce 5 mg w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych. Ze względu na brak badania interakcji lekowych oceniającego wpływ tadalafilu i inhibitorów 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania tadalafilu z tą grupą leków¹⁵.

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W farmakologicznym badaniu klinicznym, w którym podawano tadalafil w dawce 10 mg jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie wykazano interakcji farmakokinetycznej. Jedynym działaniem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca. Pomimo, że działanie to było niewielkie i nie miało znaczenia klinicznego w tym badaniu, należy o nim pamiętać w przypadku równoczesnego stosowania tych produktów leczniczych¹⁶.

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa dostępność biologiczną etynyloestradiolu podanego doustnie. Można się również spodziewać podobnego zwiększenia dostępności biologicznej w przypadku doustnego podania terbutaliny, chociaż kliniczne następstwa tego działania nie zostały określone¹⁷.

Interakcje tadalafilu z alkoholem

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie we krwi 0,08%). Nie obserwowano również zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po podaniu go jednocześnie z alkoholem¹⁸.

Spożycie alkoholu w badaniach interakcji zaplanowano w taki sposób, aby zapewnić jego maksymalne wchłanianie (spożycie alkoholu na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez 2 kolejne godziny). Tadalafil (20 mg) nie nasilał zmniejszenia średniego spadku ciśnienia krwi spowodowanego podaniem alkoholu (0,7 g/kg, co odpowiada około 180 ml 40% alkoholu [wódka] dla mężczyzny o masie ciała 80 kg). U niektórych osób obserwowano jednak zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne¹⁹.

W przypadku podania tadalafilu z mniejszymi dawkami alkoholu (0,6 g/kg) nie występowało niedociśnienie, a zawroty głowy występowały z podobną częstością, jak po spożyciu samego alkoholu. Tadalafil (10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze²⁰.

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450

Nie należy oczekiwać, by tadalafil mógł w klinicznie znaczący sposób zmniejszać lub zwiększać klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie powoduje hamowania ani indukcji aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19²¹.

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) na S-warfarynę i R-warfarynę (substraty CYP2C9). Tadalafil nie wpływał również na spowodowane przez warfarynę zmiany czasu protrombinowego²².

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększał spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy wydłużenia czasu krwawienia²³.

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze

Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi²⁴.

Tabela interakcji tadalafilu z innymi lekami i substancjami