Właściwości farmakodynamiczne leku Tadalafil

Tadalafil należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych, stosowanych w zaburzeniach wzwodu (kod ATC: G04BE08). Jest to substancja charakteryzująca się selektywnym, odwracalnym hamowaniem specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5), co stanowi podstawę jego działania w leczeniu zaburzeń erekcji.¹

Mechanizm działania tadalafilu

Mechanizm działania tadalafilu opiera się na hamowaniu aktywności enzymu PDE5. W warunkach stymulacji seksualnej dochodzi do miejscowego uwolnienia tlenku azotu, co w połączeniu z hamowaniem PDE5 przez tadalafil prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych prącia. Konsekwencją tego procesu jest relaksacja mięśni gładkich i napływ krwi do tkanek członka, co finalnie doprowadza do erekcji. Kluczową cechą tadalafilu jest fakt, że nie wykazuje on działania w przypadku braku stymulacji seksualnej.²

Selektywność tadalafilu wobec fosfodiesteraz

Badania in vitro potwierdziły wysoką selektywność tadalafilu wobec izoenzymu PDE5. Enzym ten występuje w mięśniach gładkich ciał jamistych, naczyniach, tkankach trzewnych, mięśniach szkieletowych, płytkach krwi, nerkach, płucach oraz móżdżku. Istotną cechą farmakodynamiczną tadalafilu jest jego znacząco wyższa aktywność wobec PDE5 w porównaniu z innymi izoformami fosfodiesteraz:

• Tadalafil działa ponad 10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4 (enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych narządach)
• Tadalafil wykazuje ponad 10 000 razy silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE3 (enzym obecny w sercu i naczyniach krwionośnych) – ta selektywność ma kluczowe znaczenie ze względu na wpływ PDE3 na kurczliwość mięśnia sercowego
• Aktywność tadalafilu wobec PDE5 jest około 700 razy silniejsza niż wobec PDE6 – enzymu znajdującego się w siatkówce i odpowiedzialnego za odbieranie bodźców świetlnych
• Tadalafil działa ponad 10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy PDE7-PDE10

Ta wysoka selektywność wobec izoenzymu PDE5 determinuje zarówno skuteczność terapeutyczną, jak i profil bezpieczeństwa leku.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach. Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca. Ponadto, tadalafil około 700 razy silniej działa na PDE5 niż na PDE6, enzym znajdujący się w siatkówce i odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych. Tadalafil działa także >10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>3}

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Czas działania tadalafilu

Przeprowadzono trzy badania kliniczne z udziałem 1054 pacjentów ambulatoryjnych, których celem była ocena czasu działania tadalafilu. Wyniki tych badań wykazały, że lek w sposób istotny statystycznie poprawia erekcję oraz zdolność do odbycia udanego stosunku płciowego przez okres do 36 godzin od momentu przyjęcia. Szczególnie istotna jest szybkość działania tadalafilu – zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia satysfakcjonującego stosunku płciowego pojawia się już po 16 minutach od zażycia leku.⁴

Wpływ na ciśnienie tętnicze i częstotliwość akcji serca

W badaniach z udziałem zdrowych ochotników tadalafil nie wykazywał istotnej klinicznie różnicy w działaniu na skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze w porównaniu z placebo. Zaobserwowano jedynie niewielkie zmiany wartości ciśnienia:

• W pozycji leżącej: średnie maksymalne zmniejszenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o 1,6/0,8 mm Hg
• W pozycji stojącej: średnie maksymalne zmniejszenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o 0,2/4,6 mm Hg

Co ważne, tadalafil nie wpływał również w sposób istotny na częstość akcji serca.⁵

Wpływ na rozróżnianie kolorów i wzrok

Bezpieczeństwo stosowania tadalafilu w kontekście wpływu na narząd wzroku potwierdzono w badaniach klinicznych. Wykorzystując test Farnsworth-Munsell 100-hue, nie stwierdzono zaburzeń w rozróżnianiu kolorów (niebieskiego i zielonego). Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do izoenzymu PDE6 w porównaniu z PDE5. Doniesienia o zmianach widzenia barw w trakcie badań klinicznych były bardzo rzadkie (występowały z częstością mniejszą niż 0,1%).<sup data-drug="Tadalafil Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając z testu Farnsworth-Munsell 100-hue test. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (6

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy badania kliniczne oceniające potencjalny wpływ tadalafilu stosowanego codziennie na spermatogenezę:

• Jedno badanie trwające 6 miesięcy z dawką 10 mg
• Dwa badania (trwające 6 i 9 miesięcy) z dawką 20 mg

W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników związane ze stosowaniem tadalafilu, jednak zmiany te uznano za klinicznie nieistotne. Poza tymi parametrami nie odnotowano wpływu na inne wskaźniki funkcji plemników, takie jak ruchliwość czy morfologia plemników, a także nie zaobserwowano zmian w stężeniu hormonu folikulotropowego.⁷

Skuteczność kliniczna w różnych populacjach pacjentów

Skuteczność w ogólnej populacji z zaburzeniami erekcji

Skuteczność tadalafilu oceniano w 16 różnych badaniach klinicznych, w których uczestniczyło 3250 pacjentów z zaburzeniami erekcji. Badana populacja charakteryzowała się:

• Różnym stopniem nasilenia zaburzeń erekcji (łagodne, umiarkowane, ciężkie)
• Różną etiologią zaburzeń
• Szerokim zakresem wieku (21-86 lat)
• Zróżnicowaniem etnicznym

U większości badanych pacjentów zaburzenia erekcji utrzymywały się przez co najmniej 1 rok. W podstawowych 40 badaniach oceniających skuteczność w ogólnych populacjach, poprawę erekcji zgłosiło 81% pacjentów przyjmujących tadalafil, podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wynosił jedynie 35%.⁸

Skuteczność w zależności od nasilenia zaburzeń erekcji

Tadalafil wykazał wysoką skuteczność niezależnie od wyjściowego stopnia nasilenia zaburzeń erekcji. Poprawę erekcji raportowano u następującego odsetka pacjentów:

W podstawowych badaniach skuteczności w grupie pacjentów stosujących tadalafil, 75% stosunków płciowych zakończyło się sukcesem, w porównaniu z 32% w grupie placebo.⁹

Skuteczność u pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego

Przeprowadzono 12-tygodniowe badanie z udziałem 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego (142 otrzymywało tadalafil, 44 placebo). Tadalafil istotnie poprawiał funkcje erekcyjne również w tej grupie pacjentów. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił 48% w przypadku stosowania tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka mogła być zmieniana według potrzeb pacjenta), podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wynosił tylko 17%.¹⁰

Badania w populacji pediatrycznej

Badanie u dzieci z dystrofią mięśniową Duchenne’a

Przeprowadzono pojedyncze badanie u dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), w którym nie wykazano skuteczności tadalafilu. Badanie to miało następującą charakterystykę:

• Randomizowane, kontrolowane placebo, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w 3 grupach równoległych
• Liczba uczestników: 331 chłopców w wieku 7-14 lat z DMD otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy
• Czas trwania: 48-tygodniowy okres podwójnie ślepej próby
• Oceniane dawki: tadalafil 0,3 mg/kg mc., tadalafil 0,6 mg/kg mc. lub placebo

Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana wyniku uzyskanego w teście 6-minutowego marszu (6MWD), która miała ocenić zdolność do spowolnienia utraty funkcji motorycznych. Wyniki przedstawiały się następująco:

W żadnej z przeprowadzonych analiz wtórnych nie znaleziono dowodów na skuteczność tadalafilu w tej populacji. Profil bezpieczeństwa w badaniu był zgodny z ogólnym profilem bezpieczeństwa tadalafilu oraz przewidywanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.¹¹

Stanowisko Europejskiej Agencji Leków

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tadalafilu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.¹²