Interakcje leku
Tadalafil Actavis 20 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji tadalafilu przeprowadzono stosując dawki 10 mg i/lub 20 mg. Należy zwrócić uwagę, że w przypadku badań wykorzystujących wyłącznie dawkę 10 mg, nie można wykluczyć występowania klinicznie istotnych interakcji przy zastosowaniu wyższych dawek tadalafilu¹.

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4. Selektywny inhibitor CYP3A4 – ketokonazol (200 mg/dobę) zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie, a Cmax o 15% w porównaniu z wartościami po podaniu samego tadalafilu. Ketokonazol w dawce 400 mg/dobę zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) czterokrotnie, a Cmax o 22%. Rytonawir (inhibitor proteazy, 200 mg dwa razy na dobę), który hamuje CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększa dwukrotnie ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) bez wpływu na Cmax².

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu tadalafilu w skojarzeniu z innymi inhibitorami proteazy (np. sakwinawirem) oraz innymi inhibitorami CYP3A4 (erytromycyną, klarytromycyną, itrakonazolem czy sokiem grejpfrutowym), ponieważ można oczekiwać zwiększenia stężenia tadalafilu w osoczu. Konsekwencją może być zwiększona częstość występowania działań niepożądanych wymienionych w punkcie 4.8 charakterystyki produktu leczniczego³.

Nośniki

Rola nośników (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie została w pełni poznana. Istnieje potencjalna możliwość wystąpienia interakcji z innymi lekami na skutek hamowania funkcji nośników⁴.

Induktory cytochromu P450

Induktor CYP3A4 – ryfampicyna – zmniejsza AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartością AUC tadalafilu podanego osobno w dawce 10 mg. To zmniejszenie ekspozycji może spowodować obniżenie skuteczności tadalafilu, jednak stopień tego zmniejszenia nie jest dokładnie określony. Inne induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital, fenytoina czy karbamazepina, mogą również powodować zmniejszenie stężenia tadalafilu w osoczu⁵.

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

W badaniach klinicznych wykazano, że tadalafil (5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Z tego powodu stosowanie produktu Tadalafil Actavis jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci⁶.

Badania kliniczne, w których 150 osób przyjmowało tadalafil w dawce 20 mg przez 7 dni oraz nitroglicerynę 0,4 mg podjęzykowo w różnych punktach czasowych, wykazały, że interakcje te utrzymywały się przez ponad 24 godziny i nie były wykrywalne po 48 godzinach od podania ostatniej dawki tadalafilu. W sytuacjach zagrażających życiu, gdy zastosowanie azotanów jest medycznie konieczne, można je podać dopiero po upływie 48 godzin od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu (2,5-20 mg). W takich przypadkach azotany powinny być podawane pod ścisłym nadzorem lekarskim z odpowiednim monitorowaniem parametrów hemodynamicznych⁷.

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze (w tym leki blokujące kanały wapniowe)

Jednoczesne stosowanie doksazosyny (4 mg i 8 mg na dobę) i tadalafilu (5 mg na dobę lub 20 mg jednorazowo) istotnie nasila działanie hipotensyjne tego leku blokującego receptory α-adrenergiczne. Efekt ten utrzymuje się przez co najmniej 12 godzin i może prowadzić do objawów takich jak omdlenia. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych preparatów⁸.

W badaniach z udziałem ograniczonej liczby zdrowych ochotników nie zaobserwowano takich efektów przy stosowaniu alfuzosyny lub tamsulozyny. Niemniej jednak, należy zachować ostrożność przy stosowaniu tadalafilu u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki blokujące receptory α-adrenergiczne, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Leczenie powinno rozpoczynać się od najmniejszej dawki z następczym stopniowym dostosowywaniem⁹.

W klinicznych badaniach farmakologicznych oceniano potencjał tadalafilu do nasilania hipotensyjnego działania przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych. Badano główne grupy leków przeciwnadciśnieniowych, w tym blokery kanałów wapniowych (amlodypina), inhibitory konwertazy angiotensyny – ACE (enalapril), leki blokujące receptory β-adrenergiczne (metoprolol), tiazydowe leki moczopędne (bendrofluazyd) oraz leki blokujące receptory angiotensyny II (różne rodzaje i dawki, stosowane w monoterapii i w terapii skojarzonej). Tadalafil (w dawce 10 mg, z wyjątkiem badań z lekami blokującymi receptory angiotensyny II i amlodypiną, gdzie stosowano dawkę 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnych interakcji z żadną z badanych grup leków¹⁰.

W innym badaniu klinicznym oceniano skojarzone stosowanie tadalafilu (20 mg) z 4 grupami leków przeciwnadciśnieniowych. U pacjentów przyjmujących kilka leków przeciwnadciśnieniowych, zmiany ciśnienia tętniczego stwierdzone podczas wizyt kontrolnych były zależne od skuteczności kontroli ciśnienia przez te leki. U osób z dobrze kontrolowanym ciśnieniem obniżenie wartości było minimalne i podobne do obserwowanego u zdrowych osób. U pacjentów z niedostatecznie kontrolowanym ciśnieniem, obniżenie było większe, jednak u większości z nich nie występowały objawy hipotensji¹¹.

U pacjentów otrzymujących jednocześnie leki przeciwnadciśnieniowe, tadalafil w dawce 20 mg może powodować obniżenie ciśnienia krwi, które (z wyjątkiem leków blokujących receptory α-adrenergiczne) jest zwykle niewielkie i prawdopodobnie klinicznie nieistotne. Analiza wyników badania klinicznego 3 fazy nie wykazała różnic w zdarzeniach niepożądanych występujących u pacjentów przyjmujących tadalafil z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich. Niemniej, pacjenci powinni zostać poinformowani o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia krwi w przypadku jednoczesnego stosowania z lekami przeciwnadciśnieniowymi¹².

Riocyguat

Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych zaobserwowano nasilenie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat bez korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane¹³.

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

W badaniu klinicznym porównującym jednoczesne stosowanie tadalafilu w dawce 5 mg z finasterydem w dawce 5 mg oraz placebo z finasterydem w dawce 5 mg w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych. Ponieważ nie przeprowadzono formalnego badania interakcji lekowych oceniającego wpływ tadalafilu i inhibitorów 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków¹⁴.

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W farmakologicznym badaniu klinicznym, w którym podawano tadalafil w dawce 10 mg jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie wykazano interakcji farmakokinetycznej. Jedynym obserwowanym działaniem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca. Chociaż efekt ten był niewielki i nie miał znaczenia klinicznego w tym badaniu, należy go uwzględnić przy jednoczesnym stosowaniu tych leków¹⁵.

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa dostępność biologiczną etynyloestradiolu podanego doustnie. Podobnego zwiększenia można się spodziewać w przypadku doustnego podania terbutaliny, jednak nie zostały określone kliniczne konsekwencje tego zjawiska¹⁶.

Interakcje tadalafilu z alkoholem

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie we krwi 0,08%). Ponadto, nie obserwowano zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po jego jednoczesnym podaniu z alkoholem¹⁷.

Spożycie alkoholu było zaplanowane tak, aby zapewnić jego maksymalne wchłanianie (spożycie na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez 2 kolejne godziny). Tadalafil (20 mg) nie nasilał średniego spadku ciśnienia krwi spowodowanego podaniem alkoholu (0,7 g/kg lub około 180 ml 40% alkoholu [wódka] dla mężczyzny o masie ciała 80 kg), jednak u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne¹⁸.

Przy podaniu tadalafilu z mniejszymi dawkami alkoholu (0,6 g/kg), nie obserwowano niedociśnienia, a zawroty głowy występowały z podobną częstością jak po spożyciu samego alkoholu. Tadalafil (10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze¹⁹.

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450

Nie należy oczekiwać, aby tadalafil powodował klinicznie istotne hamowanie lub indukcję klirensu produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie hamuje ani nie indukuje aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19²⁰.

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny i R-warfaryny (substraty CYP2C9), ani nie wpływał na zmiany czasu protrombinowego wywołane przez warfarynę²¹.

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększał wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy²².

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze

Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi²³.